Rutas de escape del cáncer

Cristales de cisplatinoFLICKR, KAT M INVESTIGACIÓN

Cuando las células cancerosas se descubren por primera vez, muchos medicamentos pueden destruirlas. Pero con el tiempo, los cánceres comienzan a resistir esos medicamentos de primera línea y continúan creciendo y propagándose.

“Si ya tiene 1010 células tumorales, es probable que desarrolle algún tipo de resistencia ,” dijo William Pao, médico científico de la Universidad de Vanderbilt, quien descubrió por primera vez los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el cáncer de pulmón. «Incluso si matas el 99,9 por ciento de las células, todavía te quedan una tonelada de células que luego pueden comenzar a crecer».

Un obstáculo de larga data en la terapia contra el cáncer, los investigadores ahora están haciendo avances. en comprender cómo las células cancerosas adquieren resistencia a los medicamentos, y están descubriendo que las mutaciones genéticas son solo una de las muchas estrategias que usan los cánceres para evadir la muerte. Se ha descubierto que las células cancerosas estimulan la transcripción de genes de supervivencia, perforan los núcleos de…

Cambios genéticos

Cada una de las muchas células cancerosas en un tumor puede tener ligeras variaciones genéticas. Si bien la gran mayoría de las células de un tumor pueden ser susceptibles a un fármaco, algunas células pueden albergar mutaciones que les permitan resistir el ataque tóxico. Con el tiempo, todas las células susceptibles mueren, mientras que las que son resistentes proliferan.

Esta presión selectiva permite que el cáncer de mama y otros cánceres adquieran resistencia al fármaco de quimioterapia basado en platino, el cisplatino. En 1996, los investigadores descubrieron que algunas células cancerosas desarrollaron mutaciones que les permiten literalmente bombear el fármaco fuera del citoplasma, lo que permite que las células resistan dosis cada vez más altas sin morir, dijo David Solit, oncólogo del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering. en Boston.

Del mismo modo, a medida que las compañías farmacéuticas desarrollaban una clase de medicamentos llamados inhibidores de la cinasa que bloqueaban moléculas clave en las vías de división celular conocidas por ser hiperactivas en una variedad de cánceres, los tumores comenzaron a desarrollar mutaciones que les permitían dividirse en ausencia de esas moléculas. Algunos cánceres, incluido el cáncer de pulmón, incluso evolucionaron para no depender en absoluto de la vía de división, lo que hace que cualquier tipo de fármaco dirigido a esa vía sea ineficaz, dijo Pao.

Cambios epigenéticos

Además de las mutaciones genéticas, los investigadores están descubriendo que los cambios epigenéticos también pueden permitir que las células cancerosas respondan ágilmente a los fármacos. A diferencia de las mutaciones, los cambios epigenéticos pueden ocurrir más rápidamente en respuesta a cambios ambientales, dijo Pamela Munster, oncóloga y hematóloga de la Universidad de California en San Francisco.

El mes pasado, Munster y sus colegas publicaron que los cambios epigenéticos son responsables de la resistencia que muchos cánceres de mama adquieren contra el fármaco bloqueador de estrógenos Tamoxifeno después de alrededor de 18 meses de tratamiento.  Cuando los investigadores observaron el perfil genético de las células de cáncer de mama, no encontraron ninguna mutación que se correlacionara con la resistencia, pero encontraron que las líneas resistentes estaban transcribiendo un gen de supervivencia llamado Akt a niveles mucho más altos que las células susceptibles. . Las células cancerosas utilizaron etiquetas de histonas, o marcadores químicos en la cromatina, para exponer el gen Akt y aumentar su transcripción.  La señal más alta de Akt permitió que las células cancerosas se mantuvieran vivas incluso en presencia del fármaco estimulando el crecimiento y la proliferación y previniendo la muerte celular.

Lo que aprendimos es que las células tumorales tienen un una forma de etiquetar los genes con el marcador de resistencia que luego pueden transmitir a otras generaciones, dijo Munster, dando a esas células una ventaja en el entorno tratado con medicamentos.

Las células cancerosas también pueden tomar una página de virus para cambiar entre resistencia y susceptibilidad, según un estudio publicado el 9 de noviembre en el American Journal of Pathology. D. Stave Kohtz, biólogo molecular de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York, y sus colegas estaban estudiando por qué los carcinomas de ovario a veces se vuelven resistentes a un medicamento, solo para volverse susceptibles nuevamente después de que ya no se toma el medicamento. Es poco probable que tal cambio sea causado por mutaciones genéticas, porque generalmente no son reversibles tan rápidamente, dijo Kohtz.

Estudios anteriores habían demostrado que los poros nucleares, que ayudan a transportar elementos nucleares al citoplasma y viceversa , podría influir en la expresión génica al interactuar con la cromatina en la periferia del núcleo. Específicamente, los poros nucleares pueden activar la transcripción protegiendo al ADN de los represores, o dificultar la transcripción porque las proteínas represoras se esconden en la región cercana al límite nuclear. Dada su influencia en la expresión génica, Kohtz y sus colegas se preguntaron si los poros nucleares podrían estar alterados en diferentes tipos de células cancerosas.

Utilizando microscopía electrónica para visualizar los núcleos de las células cancerosas resistentes al fármaco cisplatino, los investigadores observaron que los poros nucleares no se veían bien, dijo Kohtz. Parecían estar huecos, dijo, con una proteína guardiana clave en el centro desmontada, similar a los poros afectados por virus que cooptan la maquinaria de transporte celular para sus propios fines. Cuando el equipo eliminó los núcleos de los poros nucleares en otras células cancerosas, encontraron que las células estaban congeladas en una etapa temprana de división celular. Estas células en hibernación no crecieron mucho, pero también eran resistentes al cisplatino. Kohtz cree que estas células durmientes pueden estar al acecho, resistiendo los efectos tóxicos de la terapia con medicamentos, hasta que alguna otra señal las encienda.

In vivo, la idea es que se asentarán en sitios metastásicos o incluso en el región del tumor original hasta que algo los despierte y los haga comenzar a crecer nuevamente, dijo Kohtz.

Empalme alternativo

Otra forma en que los cánceres pueden la resistencia tiene que ver con el procesamiento de proteínas. Entre el 40 y el 80 por ciento de los pacientes con melanoma tienen un gen BRAF mutado, que activa la vía de señalización de crecimiento y división celular, dijo Solit. El año pasado, el fabricante de medicamentos Plexxicon demostró que un compuesto que se dirige a formas mutantes de BRAF, llamado Vemurafenib, prolongó significativamente la vida de los pacientes con melanoma con la mutación.

BRAF y Vemurafenib en complejo WIKIMEDIA COMMONS, BOGHOG2

Vemurafenib aprovecha el hecho de que las proteínas BRAF en células sanas se emparejan con otras proteínas BRAF para formar un complejo multiproteico, mientras que la proteína BRAF mutada actúa como un compuesto solitario.  Esta estructura solitaria puede ser cientos de veces más efectiva para activar la división celular que los complejos BRAF emparejados normales, dijo el coautor Roger Lo, dermatólogo de la Universidad de California en Los Ángeles, que estudia el cáncer de piel. Vemurafenib se dirige a las células tumorales inhibiendo únicamente la versión mutante independiente, mientras que permite que la versión gemela en células sanas actúe sin alteraciones.

Pero en 18 meses, muchos pacientes desarrollan resistencia a Vemurafenib y sus tumores progresan. Para entender por qué, Solit y sus colegas observaron líneas de células cancerosas resistentes y encontraron que algunas de las células resistentes generan una forma variante de BRAF que es más corta, dijo. Pero la proteína BRAF más corta no fue creada por una mutación en una región de codificación de proteínas del ADN, según un artículo publicado el miércoles pasado (23 de noviembre) en Nature. En cambio, las eliminaciones de las regiones del exón del gen condujeron a un empalme alternativo que generó la versión más corta, que puede unirse a sí misma, lo que hace que la proteína sea indetectable para Vemurafenib.

Abordar los cánceres resistentes

Mientras que las células cancerosas utilizan una variedad de tácticas intimidatorias para evadir las terapias con medicamentos, los investigadores están desarrollando lentamente formas de atacar las células resistentes. En ensayos con humanos, el equipo de Munsters descubrió que agregar un compuesto que elimina las etiquetas de histonas al régimen de tamoxifeno puede hacer que los cánceres de mama resistentes vuelvan a ser sensibles al medicamento.  Los ensayos de fase II en curso similares están probando la combinación de Vemurafenib y otro fármaco que inhibe un compuesto en la misma vía de división celular en pacientes con melanoma resistentes a Vemurafenib.  Y para aquellos cánceres que han cambiado entre la inactividad y el crecimiento activo, el simple tratamiento posterior con el mismo medicamento a veces puede ser efectivo, dijo Kohtz.

Si bien puede haber principios generales que se aplican a la resistencia del cáncer, por ahora, el tratamiento requiere un enfoque personalizado que utilice biopsias frecuentes de tumores para ver qué mutaciones genéticas y epigenéticas han adquirido, dijo Pao. Con una secuenciación genética más completa, queda claro que no hay una respuesta única, ni siquiera para un solo paciente.

Todos estamos buscando el tema común, para que podamos encontrar formas de superarlo, dijo Pao. Desafortunadamente, los cánceres son heterogéneos, no solo entre los individuos, sino dentro de los individuos.

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