Opinión: Marcadores de cáncer confundidos
ISTOCK, ALENGO
Las pautas éticas limitan drásticamente los experimentos en sujetos humanos. Por lo tanto, los mecanismos fundamentales de las enfermedades humanas se estudian principalmente in vitro o en modelos animales. Estos son solo sustitutos para comprender la fisiología y la enfermedad humanas. Demostrar que un mecanismo responsable de la progresión de la enfermedad en un sistema modelo también es relevante para las enfermedades humanas, sin mencionar que traducirlo en una nueva terapia es un cuello de botella importante en biomedicina. Al final, solo las intervenciones clínicas en humanos unirán los modelos y la enfermedad humana.
Un enfoque es buscar correlaciones. Si puede demostrar que los pacientes con tumores que expresan, por ejemplo, marcadores de células madre tienen un pronóstico mucho peor que aquellos sin ellos, eso sugeriría que las células madre están involucradas en la progresión de la enfermedad humana. Esta línea de pensamiento ha sido popular durante mucho tiempo en oncología porque solo necesita acceder a muestras quirúrgicas, algo de ARNm o marcador de proteína, y un seguimiento…
El potencial pronóstico de las firmas se puede probar instantáneamente en el genoma. amplios compendios de perfiles de expresión para cientos de tumores humanos, todos disponibles de forma gratuita en el dominio público. Además de los marcadores de células madre, se ha demostrado que las firmas vinculadas a todo tipo de mecanismos o estados biológicos están asociadas con el resultado del cáncer humano. De hecho, cada mes se publican varias firmas nuevas en revistas destacadas.
Pero tales correlaciones no son todo lo que parecen. La acumulación de firmas con todo tipo de significado biológico, pero valores pronósticos casi idénticos, ya nos parecía sospechosa a nosotros y a otros en 2007. Parecía que cada firma recién descubierta era un pronóstico. Recolectamos de la literatura algunas firmas con la menor conexión posible con el cáncer. Encontramos, por ejemplo, una firma de las células sanguíneas de pacientes japoneses a los que se les contó chistes después del almuerzo, y una firma derivada del análisis de microarrays de los cerebros de ratones que sufrieron una derrota social. Ambas firmas se asociaron con el resultado del cáncer de mama según cualquier estándar estadístico.
Luego volvimos a las firmas de cáncer publicadas y descubrimos que el 60 por ciento no eran más pronósticas que las firmas obtenidas al seleccionar genes al azar entre los 21.000 genes humanos. El problema ocurrió con los marcadores de un solo gen, pero se volvió dramático con las firmas multigénicas. Un gen elegido al azar ya tiene aproximadamente una posibilidad entre cinco de ser pronóstico; para las firmas hechas de más de 100 genes, el 90 por ciento son pronósticos. ¿Cómo es esto posible? Demostramos que en el cáncer de mama la expresión de una gran fracción del genoma se correlaciona con la tasa de proliferación, que es pronóstica en esta enfermedad.
Nos llevó cuatro años y seis rechazos publicar este trabajo finalmente en una revista de biología computacional (PLoS Comput Biol, 2011) no es el lugar más eficiente para llegar a la comunidad oncológica. Mientras tanto, ha aparecido un flujo constante de estudios confundidos por las tasas de proliferación. Hay que decir esto, ya no se puede permanecer en silencio sobre la capacidad de autocorrección bastante limitada del sistema de publicación de primer nivel (Cell, Nature Genetics, PNAS , etc.), que promovieron estos estudios en primer lugar.
La literatura basada en oncogenómica ha olvidado las trampas de los efectos no específicos y el valor de los controles negativos. No es suficiente mostrar que una firma es pronóstica; solo se pueden sacar conclusiones biológicas si su valor pronóstico está específicamente impulsado por el mecanismo/estado bajo investigación. Es importante destacar que cuestionamos las firmas de pronóstico como herramientas de investigación específicas, no como guías clínicas: el humo no provoca incendios, sin embargo, es un indicador poderoso de cuándo y dónde arde un incendio.
Vincent Detours es un investigador de la Universit Libre de Bruxelles en Bélgica.
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