Metabolitos implicados en el dolor crónico
Una interpretación del análisis bioinformático superpuesto entre dos neuronas. Combinado con la base de datos de metabolitos de METLIN, el análisis finalmente reveló que el DMS es un metabolito natural y una molécula activa en el dolor crónico. GARY SIUZDAK Y GARY PATTI
Un análisis del perfil metabólico de un modelo de dolor crónico en ratas ha identificado nuevos metabolitos desregulados que pueden ser la base de la afección, según un estudio publicado hoy (22 de enero) en Biología química de la naturaleza. Si los resultados se mantienen en humanos, uno de estos metabolitos, que no se ha asociado previamente con el dolor neuropático, podría servir como indicador molecular y objetivo terapéutico para la afección, para la cual existen pocas opciones de tratamiento.
Los hallazgos son «un gran ejemplo de cómo la metabolómica está conduciendo a nuevos conocimientos sobre, en este caso, el dolor, y cómo se media». dijo Lloyd Sumner, investigador de metabolómica en el Samuel Roberts…
En los Estados Unidos, más del 30 por ciento de los adultos sufren de dolor crónico de una forma u otra. El dolor neuropático es una forma de dolor crónico inducido por un daño nervioso previo, como el dolor fantasma que sienten quienes han perdido extremidades. El dolor neuropático es el peor, porque es el más difícil de tratar, dijo Gary Patti, profesor asistente de la Universidad de Washington en St. Louis y autor principal del estudio. Es una enfermedad con una necesidad médica insatisfecha.
Mientras era investigadora asociada en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, Patti y su entonces asesor de investigación, Gary Siuzdak, director principal del Centro de Metabolómica y Espectrometría de Masas y profesor de Química y Biología Molecular en Scripps, utilizó un modelo animal de la condición, en el que las ratas se someten a una transección del nervio tibial (TNT), es decir, se corta el nervio tibial en una pierna y se deja curar. Tres semanas más tarde, estos animales aparentemente continúan experimentando dolor, aunque la herida en sí se ha curado.
En lugar de estudiar los genes involucrados o las proteínas que codifican, los investigadores identificaron a posibles actores metabólicos en esta respuesta. Después de todo, los metabolitos son los árbitros moleculares definitivos de la función biológica, las moléculas sobre las que suelen actuar las proteínas.
El equipo utilizó un enfoque llamado metabolómica no dirigida para perfilar los metabolitos en el sitio de la lesión, la célula neural. cuerpo del nervio dañado, el asta dorsal (donde el nervio dañado se conecta con la médula espinal), y en la sangre. Fue esencialmente una expedición de pesca molecular que recolectó montones de datos que pueden señalar moléculas que pueden estar involucradas.
Estamos viendo muchos más metabolitos de los que pueden explicarse por las vías canónicas en los libros de texto de bioquímica, dijo Patti. El enfoque no dirigido nos permite explorar ese espacio.
En total, el equipo observó unos 733 picos espectrométricos de masas cuyos niveles variaban al menos dos veces entre los animales de control y los TNT. La gran mayoría de ellos no se localizaron en el sitio de la lesión, sino en el asta dorsal de la médula espinal. En particular, los investigadores observaron la expresión diferencial de varios miembros de la vía de la esfingomielina-ceramida, una vía metabólica de los lípidos vinculada, entre otras cosas, a la formación de mielina y la muerte celular programada. Eso nos hizo pensar que esta vía era importante, dijo Siuzdak.
El equipo luego probó estas diferentes moléculas directamente para ver si podían inducir una respuesta de dolor por sí mismas. De hecho, uno de esos metabolitos, llamado N,N-dimetilesfingosina (DMS), indujo síntomas similares al dolor neuropático cuando se inyectó directamente en los animales en concentraciones comparables a las encontradas en ratas TNT unas pocas semanas después de la lesión. Los autores también determinaron que DMS puede funcionar activando astrocitos, induciéndolos a liberar citoquinas como IL-1beta y MCP-1, las cuales están asociadas con inflamación y dolor.
Si se valida en humanos, DMS podría servir potencialmente como un biomarcador del dolor neuropático, dijo Sumner. Además, al definir moléculas específicas involucradas en la respuesta al dolor, [el hallazgo] también proporciona una vía para mediar en el manejo del dolor, agregó. Si pueden mediar en cómo se fabrican esas moléculas y modificarlas con inhibidores u otros medicamentos, entonces la oportunidad para el manejo del dolor es sustancial.
De hecho, Siuzdak llama a su enfoque metabolómica terapéutica. Examina las vías, encuentra moléculas que están desreguladas y luego encuentra enzimas que producen esas moléculas. Actualmente estamos tratando de averiguar explícitamente qué enzima produce DMS, porque ese es un objetivo mucho más específico.
(Consulte el artículo principal de este mes sobre otros esfuerzos para controlar el dolor crónico).
GJ Patti et al., La metabolómica implica esfingolípidos alterados en el dolor crónico de origen neuropático, Nature Chemical Biology, DOI: 10.1038/nchembio, 2012.
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