Múltiples golpes contra el autismo
WIKIMEDIA COMMONS, GEORGE GASTIN
Se cree que el autismo surge debido a interacciones complejas de varios elementos ambientales y genéticos, la mayoría de los cuales aún no se han identificado. Justo hoy, tres artículos publicados en Nature encontraron tres nuevos genes relacionados con el autismo y señalaron cientos más como posiblemente relacionados con la enfermedad. Y si eso no fuera lo suficientemente complicado, otro estudio, publicado hoy (4 de abril) en Science Translational Medicine, identificó otro elemento genético relacionado con el autismo que ni siquiera codifica un gen: un gen recién descubierto ARN no codificante, que tiene una función reguladora de genes sorprendentemente compleja.
El trastorno del espectro autista (TEA) es un término general que cubre una serie de trastornos del comportamiento del desarrollo caracterizados, entre otras cosas, por déficits sociales, problemas de comunicación y conductas repetitivas. Aunque la causa del TEA es poco conocida, a lo largo de los años los científicos han acumulado una lista de componentes genéticos que apuntan a una mejor comprensión de la biología de la afección y el posible tratamiento…
Daniel Campbell de la Universidad de El sur de California en Los Ángeles identificó el ARN no codificante mientras investigaba la región 5p14.1 del cromosoma 5, que anteriormente se había relacionado con ASD en un estudio de asociación amplia del genoma (GWA) de 2009, pero que aún no se había verificado. Campbell y su equipo buscaron elementos candidatos en la región 5p14.1 y encontraron un ARN bastante inusual. El ARN que se estaba produciendo en el cromosoma 5 era en realidad el antisentido de un pseudogen para la moesina, dijo Campbell.
El equipo demostró además que el ARN antisentido se unía a la transcripción del gen real de la moesina en el cromosoma X y podría regular sus niveles de proteína en las células. En primer lugar, hay un pseudogen, luego lo que se transcribe es la hebra opuesta del pseudogen, que luego puede ir y unirse al ARN para algún gen codificador de proteínas en un cromosoma diferente, dijo Campbell. Eso es una locura. Honestamente, no lo creí, e hice que mi técnico lo repitiera como cinco veces.
El gen de la moesina codifica una proteína de membrana involucrada en el reconocimiento y movimiento celular. Previamente se encontró que se expresaba en gran medida en los cerebros post mortem de pacientes con autismo, al igual que el ARN antisentido, informan Campbell y sus colegas. El nivel general de proteína de moesina en el cerebro no cambió, pero es posible que en un punto crucial del desarrollo, el ARN antisentido provoque la mala regulación de la moesina.
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo, por lo que presumiblemente los factores de riesgo genéticos están actuando para dar forma al cerebro durante el desarrollo o los primeros años de vida, explicó Brett Abrahams del Colegio de Medicina Albert Einstein en Nueva York, quien no participó en el estudio. Sería erróneo asumir que la expresión en el cerebro post mortem es indicativa o está relacionada con el cerebro perinatal.
Beate St Pourcain de la Universidad de Bristol en el Reino Unido, autora principal de un estudio de 2010 que vinculó 5p14. 1 a los problemas de comunicación social en individuos por lo demás sanos, dijo del trabajo de Campbell, ahora estoy aún más convencido acerca de la variante [5p14.1]… La regulación de la expresión de moesina por el ARN antisentido es un mecanismo cuantitativo, que encaja con el continuo del trastorno.
Agregó que el artículo muestra maravillosamente cómo un análisis biológico molecular detallado y completo puede ayudar a dar sentido a los grandes estudios de GWA.
Otros tres grupos de investigación también quería validar algunos de los genes relacionados con el autismo identificados en estudios anteriores y decidió hacerlo mediante la secuenciación del exoma a gran escala de aproximadamente 600 familias: dos padres no afectados, un niño con autismo y, en algunos casos, hermanos no afectados. Los estudios, publicados hoy en tres artículos de Nature, identificaron cientos de mutaciones en la secuencia de codificación en los pacientes con autismo, incluidas alteraciones en tres genes que estaban mutados en más de un individuo con autismo.
Puede que no parezca mucho, pero Matthew State, coautor de uno de los artículos, está entusiasmado. La idea de que en esta pequeña muestra hemos encontrado genes que pueden comenzar a potenciar los estudios en el banco y observar la biología de estas cosas es literalmente emocionante.
State y otros planean secuenciar aún más familias. Aunque su estimación es que puede haber más de 500 genes, tal vez hasta 1000, no espera encontrarlos todos. El valor real de la genética es que te da una idea sobre la biología, dijo, y sugirió que incluso si solo identifican el 10 por ciento de los genes, podría ser suficiente para comprender el trastorno y desarrollar tratamientos.
Por supuesto, la secuenciación del exoma no identificará los ARN no codificantes, como el detallado en el estudio dirigido por Campbell, quien argumenta que la secuenciación del genoma completo debería ser el objetivo. Una cosa que hace nuestro artículo es ampliar la perspectiva de lo que deberíamos estar buscando.
T. Kerin et al., Un antisentido de ARN no codificante para moesina en 5p14.1 en autismo.
Ciencia Medicina traslacional. 4:128ra40, 2012.
B M. Neale et al., Patrones y tasas de mutaciones exónicas de novo en
trastornos del espectro autista, Nature, doi:10.1038/nature11011, 2012.
BJ ORoak et al., Los exomas de autismo esporádico revelan una red de proteínas altamente interconectada de mutaciones de novo, Nature, doi :10.1038/nature10989, 2012.
SJ Sanders et al., Las mutaciones de novo reveladas por la secuenciación del exoma completo están fuertemente asociadas con el autismo, Naturaleza, doi:10.1038/nature10945. 2012.
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