Seis amenazas para los cromosomas
Durante décadas, los científicos han sabido que los cromosomas están protegidos por ADN repetitivo conocido como telómeros, que a su vez están protegidos por una capa de seis proteínas denominadas refugio. Ahora, investigadores en Nueva York han demostrado qué refugio protege a los cromosomas de: seis sistemas de reparación de ADN diferentes, incluidos dos que no se sabía que atacaran a los telómeros.
El estudio, publicado hoy (3 de mayo) en Science , “representa el cierre de un capítulo en la comprensión de la biología de los telómeros” dijo el bioquímico Steve Jackson de la Universidad de Cambridge, que no participó en el trabajo. Aunque los resultados no fueron inesperados, añadió el bioquímico Stéphane Marcand de la Universidad de Oxford, «los datos de este artículo brindan una síntesis de los últimos 10 a 15 años de investigación en el campo».
Las secuencias teloméricas en los extremos de los cromosomas protegen el ADN codificante de la erosión durante la replicación del ADN. Se cree que los telómeros dictan la vida útil de una célula y se han relacionado con…
Investigaciones anteriores identificaron cuatro vías de reparación que confunden los telómeros con ADN dañado y promulgan protocolos moleculares diseñados para reparar ese daño. Estos arreglos que se intentan erróneamente pueden conducir a anomalías genéticas que podrían aumentar el riesgo de cáncer. Dos de estas recombinación homóloga (HR) y unión de extremos no homólogos (NHEJ) son rutas diferentes para reparar el supuesto daño. Los otros dos involucran a los genes ATM y ATR, que inician una cadena de eventos que impiden que las células crezcan y se dividan.
Pero todos estos experimentos involucraron la eliminación de cada una de las proteínas de refugio. a la vez, lo que llevó a Agnel Sfeir, actualmente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, a sospechar que a los científicos les faltaba algo… ¿y si las proteínas de refugio restantes estuvieran compensando la pérdida de un solo miembro? Trabajando con Titia de Lange de la Universidad Rockefeller y consiguieron eliminar todo el grupo deshaciéndose de los dos miembros que anclan el resto al telómero, TRF1 y TRF2. Los investigadores también tuvieron que eliminar otras proteínas que fusionarían los telómeros destapados, para permitirles descubrir qué sucede con los extremos desnudos.
Sfeir fue inflexible en este enfoque, aunque le tomó varios años para criar los ratones correctos. Es un experimento horrible de hacer, dijo de Lange, asombrado de que Sfeir insistiera en hacerlo. No habría sometido a nadie más en mi laboratorio.
El experimento reveló que los extremos descubiertos son vulnerables a seis, no a cuatro, sistemas de reparación diferentes. Una de las vías pasadas por alto anteriormente es una forma alternativa de unir dos extremos, conocida como alt-NHEJ. El otro consiste en cortar una de las cadenas de ADN expuestas, un proceso conocido como hiperresección.
Nuestro trabajo describe el espectro completo de eventos que podrían ocurrir en los extremos de los cromosomas que han perdido la protección de los telómeros, dijo de Lange. No hay cuatro vías, sino seis, que suponen una amenaza para la integridad del extremo cromosómico, y contra las que los telómeros deben protegerse.
Los telómeros acortados o dañados son un sello distintivo del proceso de envejecimiento celular, así como muchas enfermedades, incluidos el cáncer y la disqueratosis congénita, un trastorno hereditario que causa el envejecimiento prematuro. Los investigadores esperan que al revelar las vías que amenazan los extremos desprotegidos del ADN, puedan comprender mejor las primeras etapas de estas afecciones y encontrar nuevas vías para tratarlas.
Todavía hay mucho que aprender sobre la refugio. Por ejemplo, cómo la estructura de sus componentes contribuye a su función, cómo se controla el complejo en diferentes circunstancias y cómo se comporta mal para causar enfermedades siguen siendo preguntas abiertas. Queda mucho más por entender, dice Jackson.
A. Sfier, T. de Lange, La eliminación de la refugio revela el problema de la protección de los extremos de los telómeros, Science, 336, 593-97, 2012.
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