Opinión: Ensayos de fármacos engañosos
STOCK.XCHNG, GERARD79
El Ensayo de hematocrito normal, realizado a mediados de la década de 1990, fue el estudio más grande jamás realizado para comparar el uso de epoetina, un fármaco que estimula la producción de sangre, para tratar a los pacientes de diálisis que sufren de anemia o un recuento de glóbulos rojos por debajo de lo normal, llamado hematocrito. En individuos sanos, del 39 al 45 por ciento de su sangre se compone de glóbulos rojos. La anemia severa, un hematocrito por debajo del 25 por ciento, puede estresar la función cardíaca, causar fatiga marcada y requerir transfusiones de sangre.
La mayoría de los pacientes de diálisis necesitan un poco de epoetina o un fármaco similar para evitar la anemia severa, y cuanto mayor sea la cantidad deseada hematocrito, mayor será la dosis requerida. El estudio tuvo como objetivo comparar los efectos de las dosis estándar de epoetina, que mantienen a los pacientes’ hematocrito alrededor del 30 por ciento, y dosis mucho más altas, para elevar el hematocrito a la normalidad (42 por ciento). El ensayo se detuvo a principios de mayo de 1996, solo 29 meses después de que comenzara, debido a una tendencia…
En marzo de 2012, 14 años después, publiqué mi propio análisis del ensayo basado en los resultados clínicos de Amgens. informe del juicio, que obtuve a través de una solicitud de la Ley de Libertad de Información. Los resultados fueron dramáticamente diferentes.
En 1998, aunque el riesgo de muerte y ataque cardíaco fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron las dosis más altas de epoetina, los editores de NEJM supuestamente aceptaron la posición de Amgens que las estadísticas deben ajustarse porque la empresa y los líderes de las pruebas terminaron la prueba antes de tiempo según la recomendación de la junta de monitoreo de seguridad de datos. Por lo tanto, se informó que los resultados del ensayo mostraban solo una tendencia y no pruebas sólidas de un aumento del daño. El documento de 1998 no informó las estadísticas no ajustadas ni afirmó que las reglas estadísticas empleadas requerían que el valor de p llegara a 0,00088 para ser considerado significativo, un listón mucho más alto que el tradicional 0,05. Esto tampoco fue apreciado por la mayoría de los expertos.
Según la publicación NEJM de 1998, el único riesgo definitivo de las dosis más altas de epoetina era un mayor riesgo de coagulación de la fístula de la que sale la sangre. llevados para realizar hemodiálisis, un problema común y menos severo. Y el grupo de dosis más altas se benefició al recibir menos transfusiones y disfrutar de medidas más altas del componente de función física de la calidad de vida.
Así, mientras que la publicación NEJM de 1998 desaconsejaba las dosis altas de epoetina para meta de hematocrito al 42 por ciento debido a una tendencia hacia mayores riesgos, también identificó beneficios claros de exceder la meta de hematocrito de 30 por ciento menos transfusiones y mejor calidad de vida. El uso de epoetina ya había comenzado a aumentar después de la publicación de las pautas de anemia KDOQI de 1997 de National Kidney Foundations, que, por cierto, fueron financiadas por Amgen. Después de la publicación del artículo del NEJM, el uso de epoetina en pacientes de diálisis se disparó, convirtiéndose en un mercado de $2500 millones al año solo en los EE. Amgen, recomendó que todos los pacientes con diálisis y enfermedad renal reciban dosis de epoetina para mantener un hematocrito del 33 al 39 por ciento en función de las mejoras en la calidad de vida, citando como evidencia el Ensayo de hematocrito normal y algunos ensayos más pequeños.
Los resultados de mi propio análisis, por otro lado, publicado este marzo en Kidney International, mostró que los puntajes de calidad de vida no habían mejorado en el brazo de dosis más alta. Los resultados que encontré en el informe de Amgen, presentado ante la FDA en 1996, mostraron que las dosis más altas de epoetina para apuntar a un hematocrito más alto no mejoraron en absoluto el componente de calidad de vida de la función física y aumentaron significativamente el riesgo de muerte, ataque cardíaco, otros eventos trombóticos y hospitalizaciones.
El único beneficio de las dosis más altas de epoetina fue la reducción de las transfusiones, aunque el beneficio fue menor: se necesitaba tratar a 10 pacientes durante 14 meses con un costo adicional de epoetina de alrededor de $200,000 para evitar una persona siendo transfundida. El aumento de las hospitalizaciones aumentaría aún más el costo total de las dosis más altas de epoetina.
Los resultados sorprendentemente diferentes se debieron a que la publicación NEJM de 1998 había reemplazado los resultados y análisis predefinidos con ajustes estadísticos y análisis post hoc. evaluaciones, incluida la sustitución de la falta total de efecto de las dosis más altas en las puntuaciones de función física con la observación de que los pacientes con puntuaciones de función física más altas tenían un hematocrito más alto, presumiblemente porque los pacientes más sanos responden mejor a la epoetina. La redacción era lo suficientemente confusa como para que incluso las pautas de anemia KDOQI malinterpretaran los resultados de la calidad de vida al indicar que dosis más altas de epoetina para apuntar a un hematocrito más alto habían causado una mejora en la calidad de vida, cuando de hecho, los resultados del ensayo no mostraron ninguna mejora.
Los autores académicos de la publicación de 1998 afirman que no hubo intención de engañar, afirmando que los editores de NEJM eliminaron de los borradores todos los resultados adversos que informé en 2012. También afirman que la publicación de 1998 desalentó claramente apuntar al hematocrito al 42 por ciento. Sin embargo, lo que la publicación de 1998 no hizo fue aclarar, como lo hace mi informe, que las dosis más altas de epoetina conllevan grandes riesgos, mientras que el único beneficio fue una escasa reducción en el riesgo de transfusión a un gran costo monetario.
Por supuesto, incluso si no hubo engaño intencional, el efecto fue obligar a los expertos a decir que apuntar al hematocrito a alrededor del 42 por ciento usando dosis más altas de epoetina mejoró la calidad de vida y redujo las transfusiones, y les impidió decir que ese manejo aumentó significativamente las muertes, los eventos cardíacos , eventos trombóticos y hospitalizaciones. Amgen controló el debate y en 2012 había ganado 37.000 millones de dólares con las ventas de epoetina solo en los Estados Unidos.
Y si la intención no era engañar, ¿por qué no publicar artículos posteriores aclarando los resultados, especialmente la calidad? de los resultados de la vida? Los grupos de trabajo sobre anemia que desarrollaron las pautas KDOQI incluyeron a uno de los autores del NEJM de 1998. ¿Por qué no notificar a la organización KDOQI ya otros miembros del grupo de trabajo que estaban leyendo mal los resultados del NEJM de 1998? No puedo imaginar lo que habría hecho Amgen si hubiera tenido la intención de engañar.
Esperé 1.260 días para recibir el informe del ensayo de la FDA. Dos semanas antes de recibir el informe, el 24 de junio de 2011, la FDA publicó una advertencia de seguridad y nuevos consejos de etiqueta para el uso de epoetina en la enfermedad renal crónica. Retiró la dosis recomendada anterior y el objetivo de hematocrito del 30-36 por ciento. La nueva etiqueta establece que no existe una dosis segura conocida de epoetina, ni un objetivo de hematocrito seguro comprobado, y cuando se usa epoetina en pacientes de diálisis, disminuya o suspenda la epoetina cuando el hematocrito supere el 33 por ciento. La etiqueta ahora informa que el cociente de riesgos instantáneos de los ensayos de hematocrito normal y los intervalos de confianza para muerte, ataque cardíaco y muerte por todas las causas son significativamente más altos en el brazo de hematocrito más alto, tal como lo informé a principios de este año.
Finalmente, Por extraño que parezca, ahora soy el único autor de la publicación sobre los resultados primarios y secundarios predefinidos del mayor ensayo de resultados de epoetina en pacientes en diálisis, y ni siquiera participé en el ensayo. Tal vez la FDA haga que la etiqueta de epoetina cite mi artículo.
Daniel Coyne es profesor de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri.
¿Le interesa leer más?
Conviértase en miembro de
Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como a TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados, ¡y mucho más!Únase gratis hoyYa miembro?Iniciar sesión aquí