La pérdida del regulador de microtúbulos bloquea la maduración de los espermatozoides
Tinción inmunohistoquímica de células de Sertoli con citoplasmas verdes y núcleos rojos. LEE B. SMITH
Una enzima reguladora de microtúbulos integral para la espermiogénesis puede ser el objetivo de futuros tratamientos de fertilidad o anticonceptivos masculinos, según una investigación publicada hoy (24 de mayo) en PLoS Genetics. Un equipo internacional de investigadores identificó una nueva enzima, KATNAL1, que parece regular la maduración de las espermátidas en ratones mediante el control de la dinámica del citoesqueleto central para el desarrollo de los espermatozoides. Los científicos esperan que la elucidación del papel de KATNAL1 en la espermiogénesis pueda iluminar las causas previamente desconocidas de la infertilidad masculina o proporcionar un objetivo para las estrategias anticonceptivas masculinas no hormonales.
“Es un estudio importante” dijo Yan Cheng, quien investiga la anticoncepción masculina en el Consejo de Población de Nueva York y no participó en el estudio. Cheng señaló que es el primer estudio que informa cómo la pérdida de una enzima reguladora de los microtúbulos afecta la maduración de los espermatozoides y abre la posibilidad de usar estrategias para bloquear o eliminar el…
A menudo es difícil averiguar por qué. [los hombres son infértiles], explicó el autor principal, Lee Smith, del Instituto de Investigación Médica de Queens en Edimburgo, Escocia. Para arrojar más luz sobre las posibles mutaciones responsables de la infertilidad masculina, Smith y sus colaboradores trataron ratones con un químico mutagénico y examinaron a los machos para detectar la infertilidad. Una mutación puntual que confiere infertilidad solo masculina y testículos de menor tamaño se asignó a un nuevo gen, que el grupo de Smiths denominó KATNAL1 (Katanin p60-related microtubule severing protein Katanin p60 subunit A-like1), debido a su alta homología con KATANIN p60, una enzima conocida por regular la dinámica de los microtúbulos.
Aunque KATNAL1 se expresó en una variedad de tejidos, incluidos el cerebro y el hígado, solo los testículos de ratones con una mutación forma del gen parecía muy anormal, con testículos más pequeños de lo normal. La sobreexpresión de KATNAL1 en una línea celular de riñón embrionario humano demostró un efecto similar en el citoesqueleto que KATANIN, que regula la dinámica de los microtúbulos cortando los filamentos de los microtúbulos.
La mutación en los ratones infértiles se localiza en el dominio de unión a ATP. de KATNAL1, y parece ablacionar su función. En los ratones con mutación en KATNAL1, los espermatozoides maduros estaban prácticamente ausentes. En cambio, los investigadores encontraron células inmaduras exfoliadas prematuramente en el epidídimo, y las imágenes fluorescentes de los microtúbulos en las células de Sertoli mostraron que la expresión mutada de KATNAL1 se correlacionaba con menos microtúbulos estables.
La dinámica del citoesqueleto es un regulador crítico de la maduración de los espermatozoides. . Un conjunto especializado de células polarizadas, llamadas células de Sertoli, acompañan a los espermatozoides posmeióticos a medida que se desarrollan desde un estado inmaduro redondo y rico en citoplasma hasta su estado magro maduro, habiendo crecido colas y perdido el exceso de citoplasma. Los espermatozoides están estrechamente asociados con las células de Sertoli durante su desarrollo, como manzanas en un manzano, explicó Smith, y dependen de ellos para obtener nutrientes y transporte a la luz de los túbulos seminíferos. Al igual que las manzanas, los espermatozoides maduros se desprenderán (lo que se conoce como exfoliación) cuando estén maduros. El transporte y la entrega de nutrientes a los espermatozoides depende de los filamentos de microtúbulos dinámicos.
Hemos identificado una vía novedosa importante en la fertilidad masculina, dijo Smith, quien dijo que espera que más investigaciones iluminen a otros jugadores involucrados en Regulación de KATNAL1 y dinámica de microtúbulos en la maduración espermática. Es posible que KATNAL1, o un componente diferente de esta vía reguladora de los microtúbulos, sea un objetivo no hormonal para un fármaco anticonceptivo masculino, añadió Smith.
Las estrategias anticonceptivas masculinas no hormonales son atractivas para varias razones, dijo Mara Roth, endocrinóloga de la Universidad de Washington que no participó en la investigación. Muchos hombres responden bien al tratamiento hormonal, pero alrededor del 5 al 10 por ciento de los hombres no muestran una disminución en el conteo de espermatozoides en respuesta a las hormonas, explicó. A diferencia de la anticoncepción hormonal femenina, que tiene como objetivo un óvulo por mes, las estrategias anticonceptivas masculinas deben lidiar con la extraordinaria cantidad de espermatozoides producidos diariamente, más de 1000 por segundo. E incluso después de las vasectomías, anotó Roth, algunos hombres no hacen un seguimiento para asegurarse de que su conteo de espermatozoides haya disminuido. El desafío de usar KATNAL1 como un posible objetivo de los medicamentos anticonceptivos, dijo, es garantizar que su acción sea reversible y restringida a los testículos.
Otros científicos acordaron que determinar el papel de KATNAL1 en células más allá de Sertoli las células es un próximo paso importante. La regulación del citoesqueleto dentro de los espermatozoides también es un componente importante de la maduración de las células germinales, dijo Ann Sperry, quien estudia la forma de la cabeza de los espermatozoides en la Universidad de Carolina del Este y no participó en el estudio. Algunos espermatozoides parecían madurar en KATNAL1-ratones mutantes, pero no está claro si sus citoesqueletos también están desregulados y si esto también contribuye al fenotipo de infertilidad.
KATNAL1 se abre prometedor y vías interesantes para seguir investigando sobre este tema, como se demuestra en esta hermosa contribución científica”, escribió en un correo electrónico R.-Marc Pelletier, quien investiga la maduración de los espermatozoides y la infertilidad en la Universidad de Montreal y no participó en la investigación. “Información adicional sobre la actividad enzimática sistémica y tópica de la enzima podría contribuir a esclarecer su real implicación en la regulación de la fertilidad masculina. Sin embargo, la resonancia completa para el tratamiento futuro de la fertilidad masculina y el desarrollo de anticonceptivos masculinos no hormonales basados únicamente en el uso de KATNAL1 puede requerir más investigación de apoyo.
Mientras tanto, Smith espera que KATNAL1 pueda ayudar. los investigadores comprenden más mecanismos subyacentes a la infertilidad masculina humana. Él y sus colaboradores esperan descubrir más reguladores de la dinámica de los microtúbulos en las células de Sertoli. Si se demuestra que esta vía es la base de la infertilidad en los hombres, existe la posibilidad de usar la terapia génica para revertirla, dijo Smith, cuyo grupo está intentando actualmente esta hazaña en ratones mutados en KATNAL1.
LB Smith et al., KATNAL1 La regulación de la dinámica de los microtúbulos de las células de Sertoli es esencial para la espermiogénesis y la fertilidad masculina, PLoS Genetics, 8(5): e1002697, 2012.
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