¿Los genes saltadores son una causa de cáncer?
Doble hélice que muestra alineación coplanar de pares de bases estándar. WIKIMEDIA COMMONS, MUSHII
Dentro del genoma humano, pequeños elementos de ADN llamados retrotransposones tienen el potencial de provocar estragos copiándose a sí mismos y reinsertándose en el genoma en múltiples ubicaciones. Las células adultas normales tienen mecanismos de supresión para evitar que estos elementos salten, pero según un informe publicado hoy (28 de junio) en Science, esos mecanismos pueden fallar en ciertos tipos de cáncer. Los hallazgos sugieren que, en algunos casos, los genes saltadores podrían incluso causar cáncer o contribuir a su progresión
“El artículo es muy importante” dijo Keith Slotkin, genetista molecular de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, que no participó en el estudio. «Durante mucho tiempo ha existido una asociación débil entre el cáncer y la actividad de los elementos transponibles, pero este artículo ahora muestra categóricamente que la activación de los elementos transponibles es una fuente de nuevas mutaciones en las células cancerosas».
Los retrotransposones son comunes en eucariotas …
La mayoría son fósiles moleculares, piezas muertas de ADN, explicó John Moran, genetista humano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, que no participó en la investigación. Es decir, han acumulado tantas mutaciones a lo largo de la evolución que ahora son simplemente remanentes inactivos. Pero, dijo, algunos se están movilizando activamente.
Las células adultas normales mantienen estos elementos móviles bajo control utilizando una serie de mecanismos que incluyen la supresión epigenética para evitar su expresión y la degradación del ARNm para atrapar a los que se transcriben, explicó. Slotkin.
Pero un puñado de informes que documentan inserciones de retrotransposones en células tumorales sugieren que estos mecanismos supresores podrían fallar en algunos tipos de cáncer. Peter Park, de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, quería saber qué tan común era tal activación de retrotransposones relacionada con el cáncer. Las tecnologías de secuenciación del genoma completo ahora nos han permitido analizar esto de una manera muy integral, dijo.
Sin embargo, hubo una complicación: los programas de software de secuenciación tradicionales están diseñados para omitir específicamente elementos de ADN repetidos como transposones, explicó el coautor Peter Kharchenko, también de la Escuela de Medicina de Harvard. Entonces, Kharchenko y Park diseñaron un nuevo programa llamado TEA, analizador de elementos transponibles.
El equipo usó TEA para comparar los datos de la secuencia del genoma completo de tumores y tejidos normales tomados de 43 pacientes con cáncer. TEA buscó fragmentos de secuencias genómicas que contenían tanto elementos repetidos como datos de secuencias únicas para determinar la posición exacta de los elementos transponibles en los genomas, y encontró casi 200 inserciones nuevas en los genomas tumorales. Sesenta y cuatro de estos ocurrieron en genes, muchos de los cuales comúnmente están mutados en el cáncer. Las inserciones a menudo afectaron la expresión de esos genes, lo que sugiere un papel causal o contribuyente en el cáncer.
Curiosamente, aunque las inserciones fueron relativamente comunes en los cánceres de origen epitelial, como el colorrectal y el de ovario, no se detectó ninguna en tumores de la sangre o del cerebro. Moran dijo que sería muy interesante comprender por qué puede haber diferencias específicas del tipo de célula que proporcionan entornos más permisivos para la retrotransposición.
La retrotransposición claramente no es el único mecanismo que contribuye a la mutagénesis y los cánceres, dijo Kharchenko pero es una opción que no ha sido considerada previamente.
El equipo ahora planea extender su análisis y aplicar el software TEA a tantos genomas de cáncer como sea posible. Si es lo suficientemente frecuente, dijo Kharchenko, y si parece contribuir a la patología del cáncer, entonces puede comenzar a pensar en formas de abordarlo. Muchos de estos elementos se comportan como retrovirus, agregó, por lo que la investigación sobre la supresión de retrovirus podría ser igualmente útil para diseñar terapias para mantener los retrotransposones en su lugar.
E. Lee et al., Paisaje de la retrotransposición somática en cánceres humanos, Science, doi: 10.1126/science.1222077, 2012.
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