Metilación del ADN vinculada a la pérdida de memoria
Un ancianoFLICKR, BLEU MAN
La investigación relaciona cada vez más los cambios en la regulación epigenética de la expresión génica al proceso de envejecimiento. Muchos estudios demuestran que la metilación del ADN disminuye con la edad. Ahora, una nueva investigación publicada ayer (1 de julio) en Nature Neuroscience vincula la metilación del ADN con el envejecimiento cerebral. Los investigadores muestran que los niveles de una enzima que une grupos metilo a los nucleótidos de citosina en todo el genoma están relacionados con el deterioro cognitivo, y que su sobreexpresión puede restaurar el rendimiento de los ratones que envejecen en tareas relacionadas con la memoria.
“Ya sabemos que el envejecimiento normal está asociado con el deterioro cognitivo, pero este artículo lo relaciona con la expresión de una ADN metiltransferasa específica” dijo Yuan Gao, epigenetista del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro en Maryland, que no participó en el estudio. El trabajo actual también se basa en otros estudios que demuestran que la regulación adecuada de la metilación en las células cerebrales es fundamental para la formación de la memoria. Estudios anteriores han sugerido una conexión…
La metilación del ADN, en la que un grupo metilo se une a una citosina junto a una guanosina, es una forma de regulación epigenética que puede modular la disponibilidad de los genes para la transcripción de las células. maquinaria, y por lo tanto cuán altamente expresados son. Los científicos ya aprecian cómo las diferencias en la regulación epigenética pueden afectar el desarrollo de enfermedades como el cáncer, sin necesidad de mutaciones genéticas. También se están acumulando estudios que correlacionan la disminución de la metilación con el envejecimiento, aunque el mecanismo sigue sin estar claro.
Clásicamente, la metilación del ADN se considera una modificación represiva, pero esa opinión está comenzando a cambiar, lo que sugiere un papel más matizado para la metilación en regulación génica, explicó el autor principal Hilmar Bading de la Universidad de Heidelberg. El giro en la investigación actual de Bading es que la metiltransferasa en la que se centra su grupo, Dnmt3a2, puede estar trabajando para permitir la transcripción de genes, en lugar de reprimirla.
Este papel activador de genes puede provenir de la metilación que bloquea los represores, en lugar de activadores, explicó Trygve Tollesfbol, quien investiga el papel de la epigenética en el cáncer y el envejecimiento en la Universidad de Alabama, quien no participó en la investigación. El hecho de que la metilación se encuentre en el promotor o en el cuerpo del gen también puede determinar si inhibe o mejora la transcripción, explicó Guoping Fan, quien estudia la regulación epigenética del desarrollo neuronal en la Universidad de California, Los Ángeles.
Badings El grupo identificó Dnmt3a2 al buscar genes que están regulados positivamente por la actividad neuronal. Sabiendo que la metilación del ADN disminuye con la edad, la primera autora Ana Oliviera comparó la expresión de Dnmt3a2 en ratones de 3 y 18 meses y encontró niveles más bajos de Dnmt3a2 en los ratones mayores. Además, las tareas de aprendizaje diseñadas para estimular las neuronas del hipocampo no lograron regular al alza la expresión de Dnmt3a2 en ratones viejos con tanta fuerza como en ratones jóvenes.
La teoría de que la reducción de la metilación del ADN dependiente de Dnmt3a2 contribuyó a los ratones más viejos. rendimiento más deficiente en tareas de aprendizaje y memoria, los científicos utilizaron un virus adenoasociado para complementar la expresión de Dnmt3a2 en sus neuronas del hipocampo. Impulsar su expresión mejoró tanto la metilación del cerebro en los ratones más viejos como su capacidad de aprender. Por el contrario, cuando los investigadores utilizaron ARN de horquilla corta para eliminar la expresión de Dnmt3a2 en ratones jóvenes, su rendimiento en las pruebas de aprendizaje y memoria empeoró.
Creo que Dnmt3a2 tiene una función de activación básica, dijo Bading Las neuronas necesitan activar y desactivar genes rápidamente en respuesta a la estimulación cambiante. Bading plantea la hipótesis de que la metilación dependiente de Dnmt3a2 ayuda a mantener genes similares al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y Arc, ambos regulados por Dnmt3a2 y ambos involucrados en las respuestas a los cambios de señalización receptivos a la estimulación cambiante , poniendo el genoma en el estado correcto para ser inducible, dijo Bading. Los genes como BDNF no deberían transcribirse todo el tiempo, pero puede ser que sin la metilación dependiente de Dnmt3a2, la puerta esté cerrada, las neuronas no pueden expresarlos cuando lo necesitan.
Esto podría establece un círculo vicioso, explicó Bading, porque Dnmt3a2 también es inducido por la actividad neuronal. Menos Dnmt3a2 daría como resultado una menor expresión de genes dependientes de la metilación, posiblemente incluido el propio Dnmt3a2, y el efecto empeoraría con el tiempo. Se necesitarían muchos años para sumar, pero el envejecimiento lleva años, anotó Bading.
Es poco probable que la metilación sea el único factor epigenético en el envejecimiento, dijo Tollefsbol, quien anticipa investigaciones similares sobre otras modificaciones del ADN y las histonas. El propio BDNF ya se ha relacionado con la acetilación de histonas y el envejecimiento cerebral. Un buen artículo como este plantea más preguntas de las que responde, señaló Tollefsbol. La metilación del ADN es probablemente solo alrededor de la mitad o un tercio de la ecuación [epigenética y envejecimiento].
A. Oliveira, et al. El rescate de la disminución asociada con el envejecimiento en la expresión de Dnmt3a2 restaura las capacidades cognitivas, Nature Neuroscience, doi:10.1038/nn.3151, 2012
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