Protección natural contra el Alzheimer
Los investigadores han identificado una mutación en la proteína precursora de amiloide (APP) que brinda protección contra la enfermedad de Alzheimer, según un estudio publicado hoy (11 de julio) en Nature. La mutación, que reduce la escisión de APP en el amiloide β; fragmentos que se agregan en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, parece proteger contra la enfermedad y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Ya sabíamos que los factores que aumentan la cantidad de amiloide β; son factores de riesgo, pero este estudio demuestra una variante rara que disminuye la cantidad de amiloide β, dijo Alison Goate, genetista de la Universidad de Washington en St. Louis. Aunque se han identificado algunas otras mutaciones protectoras, sobre todo las que subyacen a la isoforma ApoE2 de la apolipoproteína E, la mayoría de los investigadores se han centrado en los factores de riesgo genéticos.
El valor de mirar más allá de los factores de riesgo a las mutaciones protectoras es un factor importante mensaje para futuros estudios, dijo Fabrizio Tagliavini, que investiga prion…
APP es una proteína de membrana expresada en muchos tejidos, pero especialmente frecuente en las superficies de las neuronas, que se extiende en las sinapsis. Se puede escindir en varios sitios, más notablemente por la enzima de escisión APP 1 del sitio de la aspartil proteasa (BACE1). De acuerdo con la hipótesis amiloide para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, el procesamiento de APP en amiloide y su posterior agregación en fibrillas enredadas subyace en el desarrollo de la enfermedad. Las fibrillas matan a las neuronas, lo que conduce a los deterioros cognitivos asociados con el Alzheimer.
Con el fin de identificar mutaciones en APP que podrían proteger contra el desarrollo del Alzheimer, los investigadores, dirigidos por Kri Stefansson de la Universidad de Islandia y la compañía de genómica deCODE genetics, realizó un estudio de asociación de todo el genoma para correlacionar las mutaciones con un riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Una mutación se destacó, un polimorfismo de un solo nucleótido que resultó en la sustitución de un aminoácido treonina por una alanina en la posición 673 en APP.
Descubrieron que las personas sin la enfermedad de Alzheimer, especialmente las mayores de 85 años, tenían el alelo sobre 4 a 5 veces más frecuentemente que aquellos con enfermedad de Alzheimer. Curiosamente, la mutación también pareció proteger contra el declive relacionado con la edad en octogenarios sin enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que comparten mecanismos, dijo Stefansson. Si este es el caso, las terapias para impedir la progresión de la enfermedad de Alzheimer podrían ser útiles en general para la población que envejece. La capacidad de mantener la función cognitiva y la salud del cerebro es la esencia de una longevidad significativa, dijo.
La mutación está cerca del lugar donde BACE1 escinde APP, por lo que Stefansson y sus colegas examinaron si la mutación afectaba la eficiencia de la enzima. escisión de APP. Usando células embrionarias de riñón humano, expresaron alelos mutantes y de tipo salvaje de APP. Las células que expresaban la APP mutante produjeron aproximadamente la mitad de los fragmentos de amiloide que las células que expresaban la APP normal. Mirando in vitro, el equipo vio que BACE1 dividió la APP mutante con la mitad de eficiencia que la APP de tipo salvaje, lo que sugiere que la mutación puede proteger contra la enfermedad de Alzheimer al reducir la cantidad de proteína amiloide y fibrillas producidas en las neuronas.
Al destacar la asociación entre la disminución del procesamiento de APP y la protección contra la enfermedad de Alzheimer, la investigación respalda firmemente la hipótesis del amiloide, que ha sufrido recientemente, dijo Goate. Gran parte del trabajo terapéutico en curso basado en la hipótesis del amiloide ha fallado, explicó, por lo que a la gente le preocupaba que la modulación del amiloide pudiera no funcionar. Pero el estudio actual sugiere que la reducción de amiloide puede desempeñar un papel en la prevención del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Además, los datos también respaldan la investigación continua de los inhibidores de BACE como posibles fármacos terapéuticos para tratar la enfermedad de Alzheimer, agregó.
Por supuesto, para cuando se diagnostique la enfermedad de Alzheimer, puede ser demasiado tarde para las terapias que interfieren con Escisión de la aplicación para que sea eficaz. Las personas con la variante A673T han mostrado protección contra la enfermedad de Alzheimer después de portar el alelo durante toda su vida, anotó Goate, y los cambios neurológicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer, como las fibrillas, comienzan a formarse entre 10 y 15 años antes de que surjan los signos clínicos.</p
T. Jonsson et al., Una mutación en APP protege contra la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo relacionado con la edad, Nature, doi: 10.1038/nature11283, 2012.
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