Opinión: ¿Qué es el genoma humano?

El proyecto Genoma Humano secuenció el genoma humano y es ampliamente reconocido por poner en marcha la era más emocionante de nuevos descubrimientos científicos fundamentales desde Galileo. Eso es notable, porque en formas importantes el genoma humano que hemos etiquetado como tal en realidad no existe.

Platón esencialmente afirmó que cosas como sillas y perros, que observamos en este mundo físico, e incluso conceptos como las virtudes, no son más que representaciones imperfectas o instancias de algún ideal que existe, pero no en el mundo material. Tal ideal platónico es el genoma humano, una secuencia de alrededor de 3 mil millones de nucleótidos dispuestos en una escala lineal de posición desde el comienzo del cromosoma 1 hasta el final de los cromosomas sexuales. Si se obtuvo de una persona o de varias, hasta ahora se ha mantenido en secreto por razones bioéticas, pero no hace ninguna diferencia real. Lo que llamamos secuencia del genoma humano…

Tampoco el genoma humano tenemos un ‘genoma normal’. ¿Qué significaría ser normal para el nucleótido en la posición 1,234,547 en el cromosoma 11? Todo lo que sabemos es que el (los) donante(s) no tenían una enfermedad identificada cuando se les extrajo sangre para determinar la causa, pero tarde o temprano surgirá alguna enfermedad. Esencialmente, todas las secuencias genómicas completas disponibles muestran variantes potencialmente productoras de enfermedades, incluso genes no funcionales, en donantes que no estaban afectados en ese momento.

Además, la secuencia genómica de referencia actual es haploide, lo que significa que incluso si se compilaron a partir de un solo donante, la secuencia de referencia única no informa la variación en millones de posiciones de nucleótidos entre las dos copias de los donantes (excepto X e Y) que sabemos que existen. Entiendo que la plantilla de ADN se está volviendo a secuenciar, para que se informe como una secuencia diploide, lo cual es un progreso. Con suerte, esto se hará de una manera que produzca una secuencia por fases, en la que cada cromosoma se informe por separado, en lugar de simplemente identificar los dos alelos en cada sitio variable a lo largo del genoma sin especificar en qué cromosoma se encuentra. Solo el primer formato representará las secuencias tal como existen realmente en la persona secuenciada, identificando qué alelos van juntos en un cromosoma y, por lo tanto, están vinculados evolutivamente.

Aún así, ¡el genoma humano de referencia seguirá cambiando! Se realizan correcciones y refinamientos de regiones problemáticas que son técnicamente difíciles de secuenciar, aunque nadie afirma que alguna vez identificará el 100 por ciento de los 3.100 millones de nucleótidos sin errores. Pero olvidando esos errores menores, si tal secuencia diploide se obtuviera de una sola persona, en lugar de un compuesto de varias, uno podría pensar que finalmente tenemos un conjunto de secuencias real en lugar de un conjunto platónico inexistente. ideal. Eso sería como los especímenes tipo autorizados de plantas y animales reales en los museos.

Por supuesto, los biólogos se dan cuenta de que es solo una secuencia de referencia, y piensan que cada uno de nosotros lleva copias del referente del genoma humano. , con algunas variantes de esa secuencia. Pero incluso esa idea es incorrecta. Llamarlos copias sería platónico, como si nuestras secuencias individuales provinieran directamente, aunque imperfectamente, de este ideal como su plantilla compartida. Más exactamente, deberíamos usar un término como instancia en lugar de copia. Pero un punto fundamental es que la semejanza entre las instancias no se debe a la descendencia de un solo ideal, sino por la razón evolutiva de que son homólogas, es decir, son de una cadena de descendencia de los genes comunes antepasado. La homología no es la manifestación de un ideal, porque la instancia ancestral original realmente existió.

Los biólogos aprovechan este hecho fundamental de la vida al inferir secuencias ancestrales a partir de la variación observada en las poblaciones actuales. Se podría sugerir que en lugar de una secuencia de referencia bastante arbitraria de algún donante, la secuencia del genoma humano debería ser esta secuencia ancestral inferida. Pero eso tampoco funciona. La secuencia ancestral de los genes humanos por lo general se remonta mucho más allá del origen de los humanos, y las secuencias ancestrales de cada gen habrán existido en épocas, lugares, individuos y especies muy diferentes. Las secuencias no codificantes intermedias entre tales genes, que generalmente están menos limitadas por la selección natural, varían tanto que a menudo no podemos adivinar realmente su estado ancestral. Además, los genes se han reorganizado entre los cromosomas a lo largo del tiempo, de modo que los genes A y B que son vecinos cromosómicos en los genomas humanos de hoy pueden haber estado en cromosomas completamente diferentes en el pasado, o viceversa. Finalmente, el gen ancestral puede haber sido tan diferente del actual que usarlo como nuestra referencia no serviría a la comunidad de investigación biomédica desde un punto de vista funcional.

Lo mismo es cierto, en menor medida, incluso entre los modernos. genomas humanos: además de la variación de un solo nucleótido, se han eliminado, insertado, invertido o reorganizado millones de fragmentos de ADN grandes y pequeños en cada instancia del genoma humano. Esta variación, y la variación que seguirá acumulándose en la población humana, nos distancia aún más de cualquier secuencia de referencia única.

¿Conjuntos de referencia?

Si una sola secuencia de referencia, incluso la secuencia ancestral que realmente existió, es problemática, ¿podría haber una mejor manera? Una posibilidad interesante es usar un conjunto de secuencias de ADN, quizás todas las instancias conocidas, para caracterizar los genomas humanos. En lugar de una sola cadena, supongamos que representáramos cada parte en el formato de lo que se conoce como un «logotipo» de gen o secuencia. Aquí hay un ejemplo:

Esto muestra la frecuencia relativa de cada nucleótido en cada punto a lo largo de la secuencia. Habría que añadir una forma de visualizar las inserciones y eliminaciones, etc., pero las tecnologías informáticas deberían estar a la altura de esa tarea. Si la secuencia del Genoma Humanos se retratara de esta manera, podríamos reemplazar nuestro espécimen-tipo arbitrario con un pensamiento poblacional más natural y biológicamente exacto. Se están realizando esfuerzos para crear una referencia biológica a lo largo de estas líneas.

Por supuesto, una referencia como esta tendría que actualizarse constantemente y aún así no podría mantenerse al día con las frecuencias cambiantes en cada posición a medida que las personas mueren. y los bebés nacen todo el tiempo. Pero hay un problema más importante e incluso más profundo con implicaciones platónicas. Cada vez que una célula individual se divide, surgen nuevas mutaciones; no hay dos células, incluso dentro de cualquier individuo, que tengan la misma secuencia. Debido a esta mutación somática , la secuencia única obtenida de cada individuo es una representación imperfecta incluso del genoma de esa persona. Nunca podemos conocer las variantes en cada uno de sus miles de millones de células.

Llegar a un acuerdo con Platón

Utilizamos rutinariamente una referencia arbitraria y/ o secuencias ancestrales en nuestra investigación diaria. Desarrollamos filogenias e identificamos la variación responsable de los rasgos, incluidas las enfermedades. Comparativamente consultamos referencias arbitrarias para humanos y ratones para diseñar experimentos que funcionan solo debido a nuestra relación evolutiva. Como seres humanos limitados, no podemos captar todo en nuestras cabezas, y las representaciones y las pautas de referencia son inmensamente útiles.

De hecho, en muchos sentidos, el genoma de referencia humano es un ideal, pero no en la forma en que Platón había imaginado ideal. De una manera profunda e interesante, tenía las cosas al revés. Su idea era que solo podemos ver imágenes imperfectas, de ideales que realmente tienen una existencia separada. Pero en realidad, los ideales son construcciones neuronales construidas dentro de nuestras propias cabezas materiales, y son ellos las representaciones imperfectas del mundo real, no al revés como lo tenía Platón.

Por lo tanto, si bien cualquier genoma de referencia humano puede estar lejos de ser perfecto, es con lo que tenemos que trabajar hoy y ayuda a arrojar luz sobre todos los aspectos de la biología humana. Las representaciones son fundamentales para la ciencia. El peligro es que no los entendamos y se conviertan en tergiversaciones.

Ken Weiss es genetista y biólogo evolutivo en la Universidad de Penn State. Una discusión más completa de estos puntos está disponible en The Mermaids Tale, un blog del que Weiss es colaborador.

¿Interesado en leer más?

Hazte miembro de

Recibe acceso completo a más de 35 años de archivos, como así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados y ¡mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí