Las manchas de sangre son cápsulas epigenéticas del tiempo
Las muestras de sangre colocadas en tarjetas de Guthrie al nacer podrían resultar una valiosa fuente de ADN genómico para estudios epigenéticos. Potencialmente, podrían permitir a los científicos observar la historia del epigenoma de un paciente y revelar qué patrones epigenéticos ayudaron a causar la enfermedad y cuáles fueron el resultado de la enfermedad, informan investigadores de la Universidad de Londres en la edición en línea de mañana (23 de agosto) de Genome Research .
Si se valida, esto podría agregar una escala de tiempo muy necesaria a los estudios de correlación de metilación y enfermedad, LH Lumey, epidemiólogo médico de la Universidad de Columbia, que no participó en la investigación, escribió en un correo electrónico.
La investigación sobre la base genética de enfermedades complejas ha demostrado que una buena parte de la heredabilidad no puede explicarse solo por la secuencia genética, explicó el primer autor Vardhman Rakyan, profesor titular de la Universidad de Londres. La genética contribuye solo entre el 15 y el 20 por ciento de la heredabilidad de la diabetes….
Pero es más difícil encontrar patrones epigenéticos que contribuyan a la enfermedad que identificar secuencias genéticas, dijo Rakyan. La secuencia genética es estable en la mayoría de los tejidos, por lo que si encontramos una variante [gen] de la línea germinal, sabemos que contribuyó a la enfermedad, dijo Rakyan, pero las modificaciones epigenéticas no son estables. Muchas modificaciones epigenéticas resultan de señales ambientales, por lo que un patrón epigenético vinculado a una enfermedad puede haber contribuido a causar la enfermedad o puede haber sido el resultado de la enfermedad. Para agregar otra capa de complejidad, las diferencias genéticas entre individuos también pueden contribuir a las diferencias epigenéticas. Esto hace que sea complicado descubrir qué señales ambientales, como la dieta o el tabaquismo, causan cambios epigenéticos específicos.
Es útil tener información epigenética a lo largo del tiempo. Si los investigadores tienen información sobre el epigenoma de un individuo al nacer, se vuelve más claro qué patrones contribuyeron a la enfermedad al principio y cuáles aparecieron más tarde en la vida, dijo Rakyan. Queríamos ver si podíamos encontrar cambios epigenéticos antes de que ocurra la enfermedad, pero ¿cómo se retrocede en el tiempo?
Rakyan y sus colaboradores buscaron las tarjetas de Guthrie. Existen desde la década de 1960, las tarjetas de Guthrie son tiras de papel de filtro que contienen 4 manchas de sangre de un individuo, generalmente tomadas al nacer. Fueron diseñados para proporcionar un medio fácilmente transportable y almacenado para el almacenamiento de sangre, de modo que los investigadores pudieran detectar enfermedades en los bebés como la fenilcetonuria, que puede provocar retraso mental y convulsiones.
Aunque el ADN es estable, Rakyan y sus sus colegas necesitaban comprobar si el ADN de la tarjeta de Guthrie tenía la calidad suficiente para detectar cambios epigenéticos, que son bioquímicamente más delicados. Probaron dos protocolos bien establecidos para identificar un tipo de modificación epigenética conocida como metilación del ADN con tarjetas de Guthrie y descubrieron que las tarjetas se adaptaban bien a ambos métodos, lo que permitió a Rakyan identificar y comparar los sitios de metilación entre tres individuos.
Nuestro otro objetivo era analizar si existe variación epigenética al nacer, dijo Rakyan. ¿Es esto estable? Si miramos unos años más tarde, ¿seguiremos viendo esto?
Los cambios epigenéticos pueden estar influenciados por la genética o el medio ambiente. Para medir únicamente la contribución del medio ambiente, Rakyan y sus colegas eliminaron los marcadores epigenéticos dentro de los 10 kb de cualquier variante genética de su análisis. Esto los dejó con alrededor de 10 a 15 eventos de metilación diferentes entre los tres individuos. Cuando observaron las marcas epigenéticas de la sangre de los pacientes extraída a los tres años, la mayoría de las diferencias permanecieron. Aunque 15 diferencias parecen pequeñas, Rakyan señaló que el tamaño de su muestra era limitado. Hay alrededor de 25 millones de modificaciones epigenéticas en el genoma, dijo Rakyan, y él y sus colegas solo examinaron alrededor de 1 de cada 50.
La validación adicional de las tarjetas de Guthrie requerirá un tamaño de muestra más grande, dijo el epigenetista Manel Esteller. de la Universidad de Barcelona, que no participó en la investigación. Un problema adicional, dijo Lumey de la Universidad de Columbia, es que aún se está buscando patrones epigenéticos que se correlacionen bien con el estado de la enfermedad, el pronóstico o la respuesta al tratamiento.
Los investigadores también deben analizar la logística de cómo usar tarjetas de Guthrie, anotó Bas Heijmans, epidemiólogo molecular del Centro Médico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos, que no participó en el estudio. Dependiendo de las regulaciones de un país, señala Heijmans, las tarjetas Guthrie pueden almacenarse desde unos pocos meses, como en Alemania, hasta toda la vida, como lo hacen los países escandinavos. El permiso para usar y almacenar las tarjetas puede ser difícil de obtener, como lo demostró la reciente destrucción de 5 millones de tarjetas Guthrie en Texas. Sería terrible que se destruyeran más tarjetas, dijo Rakyan.
Si las tarjetas de Guthrie brindan información sobre el epigenoma de un individuo al nacer, se pueden usar de dos maneras, dijo Lumey. Los investigadores que examinan una población de pacientes pueden mirar hacia atrás en su epigenoma infantil; por el contrario, pueden comenzar con tarjetas de Guthrie y seguir el efecto de patrones que se sabe que están correlacionados con una enfermedad específica. Puede retroceder desde las condiciones de la enfermedad o avanzar desde las tarjetas de Guthrie e incorporar la dimensión del tiempo de manera creativa, explicó Lumey.
H. Beyan et al., Guthrie card methylomics identifica epialelos temporalmente estables que están presentes al nacer en humanos, Genome Research, doi: 10.1101/gr.134304.111, 2012.
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