Investigadores identifican componente clave del mal funcionamiento celular que conduce al cáncer
Científicos de la Universidad de Hiroshima y la Universidad de California en San Diego han descubierto el mecanismo por el cual EGFR activa YAP/TAZ. Sus resultados sugieren que la combinación del fármaco dirigido a YAP/TAZ con la terapia dirigida a EGFR puede ser beneficiosa para prevenir la recurrencia del cáncer y la progresión adquirida por la reactivación de YAP/TAZ a través de un mecanismo desconocido. Crédito: Toshinori Ando, Universidad de Hiroshima y J. Silvio Gutkind, Universidad de California, San Diego
El mal funcionamiento de la llamada vía de señalización del hipopótamo dentro de las células animales provoca una actividad irregular de las proteínas que regulan los genes implicados en la proliferación celular. Los investigadores han identificado un paso clave en el proceso de esta aberración, abriendo la puerta a nuevas terapias para cánceres como el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y el adenocarcinoma de pulmón.
Los científicos se han centrado en un paso crucial dentro de la secuencia de reacciones químicas que gobiernan la regulación de la división, proliferación y muerte celular, y cuyo mal funcionamiento contribuye al crecimiento de los tumores.
La investigación aparece en el revista Communications Biology el 1 de noviembre de 2021.
Dentro de la biología, el término vías de señalización describe la cascada de reacciones químicas mediante las cuales moléculas particulares trabajan para controlar la función de una célula. La vía de señalización «Hipopótamo» en animales es una de ellas y controla el tamaño de los órganos a través de la regulación de la división, proliferación y muerte celular (apoptosis). Toma su nombre de uno de sus principales componentes, la quinasa Hpo o «hippo». Una quinasa es un tipo de proteína que agrega o elimina grupos fosfato a otras moléculas, un proceso conocido como fosforilación. La fosforilación funciona como una especie de interruptor de encendido/apagado biológico y juega un papel fundamental en la regulación de muchos procesos celulares, incluidos el ciclo celular, el crecimiento y la apoptosis.
Como muchos cánceres son el producto de una división celular descontrolada, Los investigadores han centrado cada vez más la atención en la vía del hipopótamo, que cuando funciona mal da como resultado una actividad irregular de un par de sus objetivos aguas abajo, la proteína asociada a Yes (YAP) y el coactivador transcripcional con motivo de unión PDZ (TAZ). YAP/TAZ actúan para regular la transcripción de genes (copiando su información de forma de ADN a forma de ARN) que están implicados en la proliferación celular. Cuando la vía de señalización Hippo está activa, YAP se inhibe, desempeñando así un papel en el control de la supresión tumoral. Por otro lado, cuando la señalización de Hippo está inactiva, YAP se vuelve persistentemente activo y promueve la proliferación celular.
Pero los mecanismos precisos de la activación de YAP/TAZ aún no se conocen bien. Se sabe que el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que ayuda a las células a crecer, a menudo está sobreactivado, especialmente en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), y el EGFR a menudo está mutado y activado en el pulmón. adenocarcinoma (LUAC).
Como resultado, EGFR es un objetivo común de las terapias contra el cáncer, ya sea usando medicamentos inhibidores de la quinasa o bloqueando anticuerpos. Sin embargo, aquí también, si EGFR controla la activación de YAP/TAZ ha sido una pregunta abierta.
«EGFR no logra reducir la fosforilación de YAP en algunos sistemas celulares, pero inhibe la vía Hippo para activar YAP en otros», dijo Toshinori Ando, investigador principal que trabaja en el estudio y profesor asistente en el Centro de Examen Clínico Oral del Hospital Universitario de Hiroshima (con una cita cruzada como científico postdoctoral en la Universidad de California, San Diego). «Si el EGFR está siendo el objetivo de la terapia, realmente deberíamos saber un poco más sobre por qué estamos haciendo esto». activación del gen EGFR (expresión) y activación de YAP en una serie de células cancerosas HNSCC; células que mostraron la mayor expresión de EGFR entre las células HNSCC; un análisis de todos los tipos de cáncer; y análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), una técnica para identificar grupos de genes que están sobrerrepresentados dentro de un conjunto grande y pueden estar asociados con ciertas enfermedades.
Descubrieron que la activación de EGFR promueve la fosforilación de tirosina de uno de los componentes centrales de la vía Hippo, llamados MOB1. Este es un gen que dirige la activación de quinasas particulares, LATS1 y LATS2, que modulan la función de YAP/TAZ. La fosforilación de tirosina de MOB1 promovida por EGFR seguida de la inactivación de LATS1/2 conduce a una activación aberrante de YAP/TAZ en muchos cánceres que albergan alteraciones de EGFR como HNSCC y LUAC.
«Evidencia emergente ha demostrado que YAP se sobreexpresa y contribuye al crecimiento del cáncer, mal pronóstico y resistencia adquirida a los fármacos dirigidos al EGFR en HNSCC y LUAC, aunque el mecanismo de reactivación de YAP no está claro», añadió J. Silvio Gutkind, investigador principal de este proyecto y profesor de la Universidad de California. , San Diego.
Este eje de señalización EGFR-MOB1-YAP/TAZ puede representar un nuevo objetivo para las terapias contra el cáncer. Además, una combinación de terapia dirigida a EGFR y terapia dirigida a YAP/TAZ podría evitar que las células cancerosas adquieran resistencia que podría haber ocurrido si solo se usara una u otras terapias por sí solas.
Un fármaco dirigido a YAP /TAZ aún no se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer. Los investigadores consideran que el desarrollo de un fármaco de este tipo es una prioridad urgente, así como aclarar el mecanismo desconocido de la reactivación de YAP.
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YAP después de una lesión renal aguda Más información: Toshinori Ando et al, EGFR regula la vía del hipopótamo al promover la fosforilación de tirosina de MOB1, Communications Biology (2021). DOI: 10.1038/s42003-021-02744-4 Información de la revista: Communications Biology
Proporcionado por la Universidad de Hiroshima Cita: Los investigadores identifican un componente clave del mal funcionamiento celular que conduce al cáncer (2 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-key-component-cell-malfunction-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.