VIH evoluciona vulnerabilidad
Viriones de VIH brotando de un linfocito T infectado. The Cell Image Library, R. Dourmashkin En respuesta a la avalancha inicial de anticuerpos que el sistema inmunitario libera tras la infección por el VIH, el virus cambia la ubicación de los grupos de azúcar en la proteína de su cubierta para evadir la detección. Pero al hacerlo, el virus crea nuevos patrones de glicosilación que pueden ser reconocidos por diferentes anticuerpos, que parecen dirigirse a una gama mucho más amplia de virus.
La investigación, publicada el domingo (21 de octubre) en Nature Medicine, sugiere que centrarse en obtener anticuerpos con una amplia gama de especificidades diferentes, tanto para virus agudos como crónicos, puede ser una estrategia prometedora para la vacunación.
“Siempre habíamos asumido que la primer virus sería especial” provocando los anticuerpos neutralizantes más ampliamente, pero el nuevo trabajo desafía esta suposición, explicó Hanneke Schuitemaker, inmunóloga de la Universidad de Amsterdam que no participó en la investigación.
VIH…
Pero a veces el sistema inmunitario logra generar anticuerpos que bloquean la unión del VIH y la infección de las células que expresan CD4. Comprender a qué epítopos se dirige el sistema inmunitario para generar respuestas de neutralización cruzada tan amplias es un área de investigación prometedora para los investigadores que esperan desarrollar una vacuna contra el virus. La clase más potente conocida de anticuerpos ampliamente neutralizantes cruzados reconoce un azúcar glicano particular, que se encuentra en la posición 332 de la glicoproteína de la cubierta gp120 que facilita la entrada viral en las células al unirse a CD4.
Para investigar la evolución del VIH y las respuestas de anticuerpos contra él, Penny Moore y Lynn Morris del Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles del Servicio Nacional de Laboratorio de Salud de Sudáfrica rastrearon los títulos de anticuerpos de mujeres infectadas con VIH-1-C. Los científicos notaron que a medida que pasaba el tiempo, más pacientes comenzaron a expresar respuestas de anticuerpos de neutralización cruzada amplia.
Dos mujeres, que tenían altos niveles de replicación viral, produjeron anticuerpos que neutralizaron los virus glicosilados en 332. Pero los virus que había infectado por primera vez a las mujeres que no tenían grupo de azúcar en 332.
Nos quedamos asombrados, dijo Moore. Los virus infectantes no estaban glicosilados en la posición 332, pero el sistema inmunitario comenzó a producir anticuerpos para atacar ese epítopo. Resultó que la respuesta tenía que ver con los virus que surgieron más tarde en la infección, que sí expresaban este grupo de azúcar. Aproximadamente un año después de la infección, todos los virus se glicosilaron en 332, momento en el que se encontraron niveles altos de anticuerpos ampliamente neutralizantes en la sangre.
El momento de este cambio sugiere que el escape viral de la primera ola de Los anticuerpos, que se dirigen a los epítopos que se encuentran en los virus que infectan inicialmente, habían llevado al VIH a portar el grupo glicano que es susceptible a los anticuerpos ampliamente neutralizantes cruzados. Para probar esta hipótesis, Moore y sus colegas combinaron anticuerpos generados durante la infección aguda con virus que expresan el epítopo 332 glicano. Efectivamente, los anticuerpos no pudieron bloquear la entrada celular, lo que respalda la idea de que la evolución de este epítopo permite que el VIH evite la ola inicial de anticuerpos generados en respuesta a la infección.
Ampliando su alcance a casi 70 pacientes, Moore Encontró el patrón: la aparición de glicosilación en 332 solo más tarde en la infección se repitió en casi un tercio de las infecciones. Aunque es raro en los virus que establecen infecciones, la glicosilación en este residuo es común en los virus de personas con infección crónica, lo que ayuda a explicar cómo los anticuerpos que se dirigen a este epítopo a menudo neutralizan los virus de muchos pacientes diferentes.
Esta es la primera vez que hemos realmente entendió que la evolución viral en sí misma da forma a los anticuerpos que surgen, dijo Moore. Poder determinar el patrón de evolución viral nos ayudará a pensar en el diseño de vacunas, agregó. Una estrategia que puede tener éxito podría ser proporcionar inmunizaciones secuenciales con vacunas que contengan diferentes epítopos, imitando lo que sucede naturalmente a medida que evolucionan los virus, especuló.
No está claro, sin embargo, por qué los virus que inicialmente establecen infecciones tienden a no debe ser glicosilado en esta posición, pero los desarrolladores de vacunas aún pueden tener éxito usando este epítopo en combinación con otros, dijo David Montefiori, un inmunólogo viral de la Universidad de Duke que no participó en el estudio.
Otro persistente La pregunta es cómo los nuevos epítopos generan diferentes anticuerpos, dijo Schuitemaker, específicamente, si los anticuerpos ampliamente neutralizantes son producidos por los mismos linfocitos B que respondieron a la infección inicial, o por diferentes células B que solo entran en acción después de que los virus han cambiado de epítopos. Si son células B diferentes, tal vez una vacuna podría desencadenarlas de inmediato, en lugar de esperar a que el virus evolucione, dijo Schuitemaker.
Por supuesto, no será fácil encontrar la estrategia de vacuna perfecta entre los cambios constantes. interacción entre las células B y los virus para el desarrollo de vacunas. Realmente me sorprendió lo increíblemente dinámico que es todo el sistema, dijo Moore.
PL Moore et al., Evolución de un epítopo de anticuerpo ampliamente neutralizante dependiente de glicanos del VIH a través del escape inmunológico, Nature Medicina, doi:10.1038/nm.2985, 2012.
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