La terapia génica llega a Europa
stock.xchng, tijman.El campo de la terapia génica tiene una historia larga pero frustrante, con problemas iniciales de seguridad que amenazaron con cerrar su desarrollo clínico por completo. Ahora, casi 10 años después de que China aprobara la primera terapia génica del mundo en 2003, la estrategia ha llegado a Europa. (Todavía no hay terapias génicas aprobadas en los Estados Unidos).
Aprobado la semana pasada (2 de noviembre) por la Comisión Europea, Glybera de uniQure utiliza vectores virales para entregar ADN que codifica una enzima de procesamiento de lípidos para pacientes que carecen de una copia funcional debido a una mutación genética. La terapia, que está indicada para pacientes con síntomas graves, como episodios de pancreatitis que amenazan la vida, se venderá en Europa a partir de finales de 2013.
“Es realmente un hito que este producto haya sido aprobado” dijo Katherine High, pediatra de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Investigación Infantil de Filadelfia, que no participó en la investigación de Glybera. Es…
Es realmente un momento importante para las personas con enfermedades hereditarias raras, dijo Sam Wadsworth, jefe de investigación y desarrollo de terapia génica en la empresa de biotecnología Genzyme. Se abre una nueva modalidad terapéutica. Wadsworth, que siguió de cerca el camino hacia la aprobación de Glybera, espera que la aprobación allane el camino para otras terapias génicas en desarrollo, incluidas las de Genzyme.
El concepto de terapia génica es relativamente sencillo: identificar enfermedades que resultan de genes mutados y reemplazan los genes defectuosos con copias de trabajo para corregir la dolencia. Los vectores virales son una manera fácil de introducir nuevos genes en las células infectadas. Pero esta estrategia puede ser arriesgada. Los vectores retrovirales, que integran sus genes en los genomas del huésped, se han relacionado con la leucemia inducida por terapia génica, y en 1999, el adolescente Jessie Gelsinger murió después de que su cuerpo generara una respuesta inmunitaria masiva al vector de adenovirus utilizado en una estrategia para combatir su enfermedad hepática. . (Lea más en el artículo de junio de The Scientist, Targeting DNA).
Glybera fue desarrollado por uniQure, con sede en Ámsterdam, para pacientes que padecen una rara enfermedad del procesamiento de lípidos, llamada lipoproteína lipasa. (LPLD), que afecta solo a una o dos personas en un millón. La LPLD es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL), fundamental para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga de la dieta. Normalmente, estos ácidos grasos de cadena larga se empaquetan en paquetes de triglicéridos para ayudar a transportar los lípidos desde el intestino a otros tejidos, donde la LPL divide los paquetes en tamaños que las células pueden manejar. En pacientes con LPLD, la enzima no puede romper los haces. Como resultado, las células absorben mal la grasa de la dieta y ésta permanece en la sangre. Parece que se arrojó medio litro de crme fraiche en el torrente sanguíneo, dijo el CEO de uniQure, Jrn Aldag.
Los pacientes con LPLD experimentan episodios recurrentes de pancreatitis, una afección extraordinariamente dolorosa y, a veces, potencialmente mortal en la que las enzimas digestivas generalmente secretadas en formas pequeñas y seguras se activan de inmediato y comienzan a digerir el páncreas y los tejidos circundantes. Los pacientes con LPLD también tienen niveles de triglicéridos en sangre extraordinariamente altos, lo que los predispone a la aparición temprana de diabetes y aterosclerosis. Actualmente, la enfermedad solo se puede abordar reduciendo la grasa de la dieta a niveles extremadamente bajos y compensando la diferencia con aceites especiales compuestos por ácidos grasos de cadena media, que no se empaquetan en paquetes para su transporte.
Glybera confía en adeno -virus asociado (AAV) para entregar una copia funcional del gen LPL al músculo esquelético. AAV tiene varias cualidades que lo convierten en un vehículo de terapia génica atractivo, señaló Jude Samulski, director del Centro de Terapia Génica de Chapel Hills de la Universidad de Carolina del Norte, quien fue pionero en el uso de AAV como vector de terapia génica a principios de la década de 1980. El ADN de AAV rara vez se integra en el genoma del huésped, lo que reduce el riesgo de provocar mutaciones cancerosas tras la integración del gen. En cambio, el virus se vuelve latente y persiste como una pieza extracromosómica de ADN. Además, dado que el AAV no es patógeno para los humanos, no tuvimos que eliminar los componentes patógenos para convertirlo en un vector, explicó Samulski, que no participó en la investigación sobre Glybera. (Vea una representación gráfica de cómo AAV y otros vectores virales entregan sus paquetes de genes).
Para utilizar el vector AAV, los desarrolladores de Glyberas eliminaron los genes virales y reemplazaron el 96 por ciento del genoma AAV con genes terapéuticos. ADN, incluido el gen LPL y un promotor y elementos reguladores de otros virus. También agregaron proteínas que dirigen los vectores al músculo esquelético.
En dos ensayos clínicos de Fase II/III, los pacientes con LPLD recibieron una serie de inyecciones en el músculo del muslo, seguidas de varias semanas de medicamentos inmunosupresores para mitigar el sistema inmunológico. las respuestas a las cápsides virales son la causa de la muerte prematura de Gelsinger. El tratamiento redujo con éxito los niveles de triglicéridos en sangre hasta 12 semanas después de la inyección y redujo drásticamente la incidencia de ataques de pancreatitis hasta 2 años después del tratamiento. Los pacientes incluso pudieron relajar sus restricciones dietéticas, lo que también ayudó a mejorar la calidad de vida, dijo Andr Carpentier, endocrinólogo de la Universidad de Sherbrooke en Quebec, quien colaboró en uno de los ensayos clínicos de Glyberas. Y, lo que es más importante, se ha notificado un efecto secundario notable solo una vez hasta ahora, una fiebre que se resolvió en 12 horas.
La aprobación de la Agencia Europea del Medicamento certifica que Glybera es eficaz y segura, presentando un riesgo mínimo de tumorgenicidad y inmunogenicidad, dijo Aldag. UniQure está en el proceso de solicitar la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. y también está buscando llevar Glybera a Corea, Israel y países de América del Sur.
Los investigadores esperan que la aprobación de Glyberas sea la primera de muchos. Otras terapias génicas basadas en AAV en desarrollo incluyen aquellas para la hemofilia y la degeneración retiniana, y las terapias génicas para la enfermedad de Parkinson y la distrofia muscular también se encuentran en ensayos clínicos.
Intuitivamente, probablemente hará que sea más fácil obtener la siguiente terapia génica aprobada, dijo Samulski. Toda la comunidad aprende a evaluar y regular el nuevo fármaco.
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