El virus monopoliza a los reparadores del huésped
Célula infectada con HCMVWikipedia, NephronLas células humanas tienen varias vías para reparar el daño al ADN, pero aquellas infectadas por el citomegalovirus humano (HCMV) no tienen ese recurso. Investigadores de la Universidad de Idaho han descubierto que este virus puede monopolizar las proteínas de reparación de su huésped, por lo que reparan exclusivamente el daño en el genoma del virus pero no en el del huésped.
“Si el virus coopta la maquinaria de reparación para su propio bien, la capacidad normal de una célula para repararse a sí misma podría desactivarse” dijo Lee Fortunato de la Universidad de Idaho, quien dirigió el nuevo estudio, publicado hoy (29 de noviembre) en PLOS Pathogens. Y eso es exactamente lo que ella y sus colegas encontraron.
El propio HCMV puede dañar el ADN del huésped, rompiendo ambas hebras de la doble hélice en puntos específicos. Aunque la célula responde movilizando proteínas reparadoras, la mayoría de estas reparaciones nunca terminan.
Esto se debe en parte a que, como demostró Fortunato en estudios anteriores, el HCMV incauta parte de la reparación…
Para probar esa idea, el equipo de Fortunatos expuso células de piel infectadas a radiación ultravioleta (UV) para infligir daño en el ADN. Específicamente, se sabe que la radiación UV fusiona las bases de timina adyacentes en dímeros, que luego se cortan y reemplazan a través de una vía llamada reparación por escisión de nucleótidos (NER). Usando anticuerpos que reconocen las bases fusionadas, el equipo demostró que habían desaparecido de los centros de replicación viral después de un día, pero aún permanecían en el núcleo del resto de las células, donde reside el ADN del huésped.
Los investigadores también ADN de células infectadas a través de electroforesis en gel, para separar grandes piezas completamente reparadas de fragmentos más pequeños sin reparar. Trataron los geles con moléculas fluorescentes que reconocen el ADN viral y el ADN del huésped, y brillan en diferentes colores. Efectivamente, el ADN viral se reparó de manera eficiente, pero el ADN del huésped no.
Nuestro estudio es el único hasta la fecha que ha analizado por separado los genomas viral y del huésped, dijo Fortunato. Si hubiéramos observado el ADN completo de estas células, habríamos concluido que la NER estaba disminuida en las células infectadas con HCMV, lo que es cierto para el genoma del huésped, pero no para el viral.
[El hallazgo] sugiere que el genoma viral es quizás más accesible para ser reparado, dijo Matt Weitzman, virólogo de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el estudio. Sin embargo, agregó, aún debe abordarse el mecanismo a través del cual esto sucede. Fortunato sospecha que las proteínas virales podrían interactuar con las proteínas de reparación del huésped y transportarlas activamente a los centros de replicación. Mi esperanza es que podamos encontrar las proteínas virales responsables de secuestrar la maquinaria de reparación en las células infectadas, dijo Fortunato. El desarrollo de fármacos que bloqueen estas proteínas podría permitir que las células infectadas reparen su genoma de manera más eficiente, lo que podría ser útil para personas con sistemas inmunitarios debilitados.
Independientemente del mecanismo, los resultados podrían ayudar a explicar uno de los más graves consecuencias de la infección por HCMV defectos de nacimiento. Aunque la mayoría de los adultos estadounidenses han sido infectados por el HCMV en algún momento de sus vidas, por lo general sufren poco más que un resfriado leve, a menos que tengan un sistema inmunitario debilitado. Pero si el virus infecta a una mujer embarazada, puede cruzar la placenta hacia el feto. Alrededor del 1 por ciento de los fetos se infectan de esta forma, y entre el 10 y el 25 por ciento de ellos desarrollan problemas neurológicos, como cabezas pequeñas (microcefalia) y problemas de audición y visión.
Fortunato sospecha que la capacidad de los HCMV para dañar el ADN, al mismo tiempo que evita que las células lo reparen, podría estar involucrado en estos defectos de nacimiento. Las células fetales dañadas que no son eliminadas por el virus podrían no funcionar correctamente en un cerebro en desarrollo, migrar a [su] posición correcta o interactuar adecuadamente con las células vecinas, dijo. Dado que un feto solo tiene una pequeña cantidad de células, los problemas en cualquiera de ellas pueden tener consecuencias graves.
JM ODowd et al., Las células infectadas con HCMV mantienen una reparación eficaz por escisión de nucleótidos del virus mientras se anula la reparación del genoma huésped, PLOS Pathogens, 8: e1003038, 2012.
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