El cáncer es más diverso que su genética
WikimediaRamaUna de las razones por las que ciertos tumores pueden ser difíciles de eliminar es que contienen una variedad de células diferentes. Se pensaba que esta heterogeneidad inherente estaba impulsada en gran medida por las células’ altas tasas de mutación, pero un informe publicado en Science hoy (13 de diciembre) se suma a la creciente evidencia de que los factores no genéticos también son responsables.
“El mensaje final es, si, es importante saberlo. . . cuál es la heterogeneidad genética [del cáncer], pero la heterogeneidad entre [linajes celulares] genéticamente estables es un factor que también hay que considerar” dijo Stephen Baylin, profesor de oncología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, quien no participó en el estudio.
Las células cancerosas, por su propia naturaleza, tienden a ser genéticamente inestables. Y se piensa que esta inestabilidad da lugar a la generación de poblaciones de células tumorales, también conocidas como subclones, que poseen mutaciones y comportamientos diferentes….
De todos estos comportamientos, la tumorogenicidad es la capacidad de dar lugar a nuevas Los tumores interesaron particularmente a John Dick, biólogo del cáncer de la Universidad de Toronto. Las únicas células que son realmente importantes en un tumor son las células que pueden propagar ese tumor a largo plazo, dijo Dick. Porque, explicó, si quedan células de este tipo después del tratamiento, podrían recrear un nuevo tumor.
Sin embargo, incluso entre las células cancerosas tumorigénicas, el comportamiento no es uniforme. Un ensayo de tumorogenicidad en el que los investigadores disociaron células de un tumor humano y las inyectaron en ratones para formar nuevos tumores, y luego repitieron el procedimiento cuatro veces más, revelaron una variedad considerable en los subclones que contribuyeron a los nuevos tumores. Algunos fueron detectables en cada uno de los cinco nuevos tumores, mientras que otros disminuyeron después del primer tumor, lo que sugiere que perdieron su tumorigenicidad o quedaron inactivos. Algunos subclones eran inicialmente indetectables, pero se volvieron abundantes en tumores posteriores, lo que sugiere que habían estado inactivos y luego aumentaron su proliferación. Y otros aún variaban en su contribución de un tumor a otro, pareciendo estar inactivos en algunos y activos en otros.
Para probar si esta heterogeneidad reflejaba diferencias genéticas entre los subclones, el equipo realizó la secuenciación del exoma completo y otras comparaciones genéticas. Para su sorpresa, las celdas eran indistinguibles. La conclusión fue que vimos una notable estabilidad genética, dijo Dick. Este amplio comportamiento funcional de los clones. . . no se reflejó en su genética.
Aún más sorprendente para Dick fue el hecho de que los subclones también diferían ampliamente en sus respuestas a un fármaco de quimioterapia común, específicamente el oxaliplatino, en su capacidad para regenerar tumores. Curiosamente, las células que anteriormente habían aparecido de manera sólida en cada nuevo tumor disminuyeron en cantidad después del tratamiento con oxaliplatino, mientras que los subclones que no habían aparecido antes comenzaron a florecer. La conclusión a la que llegamos fue que debe haber mecanismos no genéticos que rigen la resistencia a los medicamentos, dijo Dick. No solo eso, los resultados también sugirieron que la latencia celular en sí era un mecanismo de resistencia a los medicamentos.
Esto es importante porque podría explicar por qué algunos cánceres reaparecen después del tratamiento, dijo Dick. La quimioterapia se dirige principalmente a las células que están proliferando, explicó. De hecho, dijo Mel Greaves, profesor de biología celular en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, la diversidad genética más epigenética o fenotípica de las células madre del cáncer es probablemente una de las principales razones de la intransigencia clínica de la mayoría de los cánceres avanzados.
Hay una gran empresa y la creencia de que si secuenciamos más tumores e identificamos más mutaciones. . . que vamos a poder efectuar más curas contra el cáncer, dijo Dick. Si bien no duda de la importancia de tales esfuerzos, sugirió que también es esencial estudiar los factores epigenéticos y microambientales que afectan la heterogeneidad de las células cancerosas. No deberíamos poner nuestros óvulos exclusivamente en la canasta de la genética, dijo.
A. Kreso et al., La dinámica de repoblación clonal variable influye en la respuesta a la quimioterapia en el cáncer colorrectal, Science, doi: 10.1126/science.1227670, 2012.
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