Debate sobre la eficacia de las células madre
Células iPS humanas diferenciadas en células nerviosas (rojo). Crédito: Bruce Conklin/Gladstone InstitutesCientíficos japoneses han producido piel y médula ósea a partir de células madre de ratón reprogramadas y las han trasplantado a ratones genéticamente idénticos sin desencadenar una fuerte reacción inmunitaria.
Estos resultados, publicados hoy (9 de enero) en Nature, debería tranquilizar a los investigadores que buscan utilizar estas células, conocidas como células madre pluripotentes inducidas (iPSC), para tratar enfermedades. El futuro de tales terapias experimentales se puso en duda después de que un estudio de 2011, también publicado en Nature, descubrió que las iPSC podrían enfrentar el rechazo del sistema inmunitario, incluso cuando se inyectan en la misma persona que donó las células. Esta respuesta inmunitaria podría destruir los trasplantes, haciéndolos ineficaces como tratamientos.
Las diferencias técnicas entre los dos estudios contradictorios dificultan evaluar si las iPSC están realmente a salvo de los ataques inmunitarios. Pero Paul Knoepfler, un biólogo celular de la Universidad de California, Davis, que fue…
Shinya Yamanaka de la Universidad de Kyoto y los Institutos Gladstone crearon por primera vez iPSC en 2006, un logro que compartió los últimos años. Premio Nobel de Medicina. Su técnica, que revirtió las células adultas a un estado similar al de un tallo, brindó una solución prometedora para el cultivo de tejidos a medida, sin desviarse de las dificultades éticas de recolectar fatalmente células madre embrionarias (ESC, por sus siglas en inglés) de embriones humanos. Y dado que las iPSC se derivan de los tejidos del propio paciente, debería ser posible volver a trasplantarlas a la misma persona sin desencadenar una respuesta inmunitaria.
Pero en 2011, Yang Xu de la Universidad de California en San Diego parecía refutar esa suposición. Su equipo fabricó iPSC a partir de células de piel de ratón y las trasplantó a ratones genéticamente idénticos. Los ESC trasplantados de esta manera producen teratomas, tumores que contienen muchos tipos diferentes de células, demostración de verdadera pluripotencia. Pero las iPSC de Xus no lograron formar teratomas porque fueron atacadas por los glóbulos blancos del ratón y rechazadas.
El estudio suscitó preocupaciones sobre el uso médico de las iPSC, pero Masumi Abe del Instituto Nacional de Ciencias Radiológicas de Chiba , Japón, no estaba convencido. Para empezar, su equipo repitió el mismo experimento con más líneas de iPSC y ESC, y demostró que ambas eran igualmente capaces de formar teratomas cuando se trasplantaban a ratones genéticamente idénticos, sin signos de rechazo inmunitario.
Abe también consideró que centrarse en los teratomas era un enfoque completamente equivocado. Dado que los teratomas son una clase de tumores, no sorprende que provoquen respuestas inmunitarias, dijo. También son clínicamente irrelevantes. Para su uso en terapias, las iPSC primero se transforman en otros tipos de células antes de ser trasplantadas. Abe consideró que era más importante evaluar los efectos de estas células diferenciadas.
Su equipo lo hizo fusionando iPSC o ESC con embriones de ratón, que luego se convirtieron en ratones quiméricos que contenían diversos tipos de células que se habían diferenciado. de las células madre. Luego trasplantaron piel de estos animales a otros genéticamente idénticos. Los trasplantes de ambos grupos funcionaron igual de bien después de 2 meses, lo que demuestra que las iPSC desencadenan respuestas inmunitarias insignificantes, no más que las ESC.
Los trasplantes de médula ósea mostraron el mismo patrón. Ya sea que se deriven de iPSC o ESC, sobrevivieron igualmente bien y reconstituyeron la médula de ratones que habían recibido dosis letales de radiación.
Los resultados son prometedores, pero la técnica de Abes de crear ratones quiméricos y usarlos como donantes ha causado escepticismo entre otros investigadores. Xu dice que el método tiene fallas: los sistemas inmunológicos de los ratones quiméricos ya habrían rechazado o tolerado cualquier célula problemática derivada de las iPSC, mucho antes de que pudieran trasplantarse a otro ratón. Esto podría explicar por qué esos trasplantes tuvieron tanto éxito, pero no es un enfoque viable en la clínica. En cambio, las iPSC humanas se diferenciarían en células más especializadas en cultivos de laboratorio.
Esta distinción es importante, coincidió Knoepfler, ya que tales células podrían tener una inmunogenicidad intrínseca más alta debido a su tiempo de cultivo en un laboratorio.
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Paul Fairchild, codirector del Oxford Stem Cell Institute, cree que esta diferencia podría explicar los resultados contradictorios de los estudios de Abe y Xus. El equipo de Xus sugirió que la desdiferenciación de células adultas en iPSC aumenta la expresión de dos genes Zg16 y Hormad1 que son el objetivo del sistema inmunitario, pero en ratones quiméricos Abes, el equipo no encontró tales aumentos.
Al generar ratones a partir de iPSC, [el grupo de Abes] puede haber eludido sin saberlo este problema [de rechazo inmunitario], ya que es mucho más probable que el silenciamiento de estos genes ocurra correctamente durante desarrollo del ratón que durante la diferenciación bajo condiciones artificiales in vitro, dijo Fairchild. Y dado que las iPSC humanas tendrían que convertirse en otras células en condiciones artificiales, agregó, sugeriría que el jurado aún está deliberando sobre si los productos de la diferenciación de iPSC resultarán ser inmunogénicos o no.</p
R. Araki et al., Inmunogenicidad insignificante de células diferenciadas terminalmente derivadas de células madre pluripotentes o embrionarias inducidas, Nature, doi:10.1038/nature11807, 2013.
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