Disminución de la reparación del ADN e inestabilidad genómica
Representación esquemática de la vía propuesta. Crédito: Maria R. Baer
La revista Oncotarget ha publicado «El tratamiento conjunto con el inhibidor de la quinasa Pim reduce la reparación alternativa del ADN no homóloga y la inestabilidad genómica inducida por los inhibidores de la topoisomerasa 2 en células con duplicación interna en tándem de FLT3», que informó que la la serina/treonina quinasa Pim-1 se regula al alza aguas abajo de FLT3-ITD, y la inhibición de Pim aumenta la inducción del fármaco de quimioterapia inhibidor de la topoisomerasa 2 de DSB de ADN y apoptosis. La actividad de Alt-NHEJ, medida con una construcción indicadora fluorescente verde, aumentó en células Ba/F3-ITD transfectadas con FLT3-ITD tratadas con inhibidores de TOP2, y este aumento fue anulado por el tratamiento conjunto con el inhibidor de la cinasa Pim AZD1208.
El inhibidor de TOP2 y el tratamiento conjunto con AZD1208 redujeron la expresión celular y nuclear de las proteínas de la vía de reparación c-Myc y Alt-NHEJ, ADN polimerasa, ADN ligasa 3 y XRCC1 en líneas celulares FLT3-ITD y blastos de pacientes con LMA.
Dr. Maria R. Baer, de la Universidad de Maryland, así como del Centro Médico de Asuntos de Veteranos, dice que «la duplicación en tándem interna (ITD) del receptor tirosina quinasa similar a la tirosina similar a fms (FLT3) está presente en las células de leucemia mieloide aguda (AML) de 30 por ciento de los pacientes, lo que da como resultado una señalización de FLT3 constitutiva y aberrante».
La quimioterapia de inducción a la remisión, que incluye el análogo de nucleósido citarabina y una antraciclina u otro inhibidor de la topoisomerasa 2, sigue siendo la terapia de primera línea para la LMA. Si bien los pacientes con AML con FLT3-ITD generalmente logran la remisión con quimioterapia, recaen rápidamente y las células de AML con frecuencia tienen nuevas anomalías cromosómicas estructurales en la recaída, lo que concuerda con el papel de la inestabilidad genómica en la progresión y la recaída de la AML con FLT3-ITD.
Pim quinasas es un enfoque terapéutico atractivo en AML con FLT3-ITD. Se están desarrollando inhibidores de la cinasa Pan-Pim, y varios han pasado a la fase inicial de pruebas clínicas; el más reciente es TP-3654. La HR, mediada por BRCA1, BRCA2 y RAD51 y que ocurre en las fases S y G2 del ciclo celular, utiliza la cadena de cromátidas hermanas complementarias como plantilla para la reparación y, por lo tanto, es muy precisa y libre de errores. C-NHEJ es iniciado por las proteínas Ku Ku70/80, seguido por el reclutamiento de la subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de ADN, y media la reparación al ligar directamente los extremos de los DSB, creando el potencial para pequeñas deleciones, inserciones y otros errores estructurales en sitios de reparación.
El equipo de investigación de Baer concluyó que esto es similar a los efectos del inhibidor de Bcl-2 venetoclax, que tiene una actividad clínica limitada como agente único, pero que mejora poderosamente la eficacia clínica de los agentes desmetilantes en la LMA, y fue aprobado recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para su uso en estos regímenes combinados. Queda por determinar el uso óptimo de los inhibidores de la quinasa Pim en la AML y otras neoplasias malignas.
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Nueva estrategia descubierta para la leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD Más información: Mario Scarpa et al, el co-tratamiento con el inhibidor de la pim quinasa disminuye la unión final no homóloga alternativa Reparación del ADN e inestabilidad genómica inducida por inhibidores de la topoisomerasa 2 en células con duplicación interna en tándem de FLT3, Oncotarget (2021). DOI: 10.18632/oncotarget.28042 Información de la revista: Oncotarget
Proporcionado por Impact Journals Cita: Disminución de la reparación del ADN y la inestabilidad genómica (2 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-decreasing-dna-genomic-instability.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.