Las repeticiones no codificantes causan aglomeraciones de péptidos
Inclusión de repeticiones de dipéptidos en el cerebro de un pacienteKohji Mori y Dieter EdbauerUna secuencia repetitiva de ADN que no se creía que codificara proteínas es, de hecho, la fuente de cadenas peptídicas insolubles que se agregan en las células cerebrales de pacientes que muestran ciertos tipos de neurodegeneración, según un estudio publicado hoy (7 de febrero) en Science. Estos agregados ocurren en una amplia gama de trastornos neurodegenerativos, por lo que determinar su identidad es un primer paso importante para comprender cómo podrían contribuir a diversas patologías.
“Es un artículo muy emocionante e importante” dijo Bruce Miller, profesor de neurología de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio. «Todos hemos estado esperando, en el campo, que alguien hiciera este gran avance, así que estoy encantado».
Los trastornos del espectro FTLD-ALS son una gama de trastornos neurodegenerativos relacionados desde el frontotemporal degeneración lobar (DLFT) hasta la esclerosis lateral amiotrófica…
Cuando se descubrió la mutación, surgieron dos hipótesis principales sobre cómo podría causar la enfermedad, dijo Dieter Edbauer, profesor de neurobioquímica traslacional en la la Ludwig Maximilians Universitt en Munich, Alemania, quien dirigió el estudio. Una idea es que la transcripción de ARN que contiene las repeticiones podría secuestrar importantes proteínas de unión al ARN en agregados, impidiendo su función adecuada. La otra hipótesis postula que las repeticiones podrían inhibir la transcripción correcta o el empalme del ARN de C9orf72. La posibilidad de que las repeticiones se traduzcan en péptidos fue un tiro en la oscuridad, admitió Edbauer. «Pensé, muchos grandes laboratorios investigarán [las dos hipótesis principales], y no tengo una oportunidad real de competir con ellos», bromeó.
Aunque las repeticiones están en una región no codificada del gen C9orf72 y, por lo tanto, no debería traducirse en absoluto, había precedentes de dicha traducción ilegítima y, además, la posibilidad era muy atractiva, dijo Edbauer. Se dio cuenta de que si ocurriera la traducción, las proteínas serían extremadamente hidrofóbicas, por lo que realmente tendría sentido que se agregaran en los pacientes.
La secuencia de ADN repetitiva tiene 6 nucleótidos de largo y los investigadores estiman que varios cientos existen copias de la secuencia en pacientes con FTLD-ALS que portan la mutación C9orf72, y las personas sanas portan menos de 25. Si se tradujera, la secuencia codificaría cadenas de repeticiones de dos aminoácidos o dipéptidos. Y, según en qué parte de la secuencia se inicie la traducción, esos dipéptidos podrían ser glicina-alanina, glicina-prolina o glicina-arginina.
Edbauer creó anticuerpos para detectar las tres posibles cadenas de dipéptidos y descubrió que los tres estaban presentes en agregados de proteínas en los cerebros post mortem de pacientes portadores de la mutación C9orf72. Sin embargo, las cadenas peptídicas no estaban presentes en pacientes sin la mutación.
Identificar la naturaleza de las inclusiones era un tema importante a resolver, dijo Ian Mackenzie, profesor de patología y medicina de laboratorio en la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá, que no participó en el estudio. Pero incluso si el hallazgo es correcto, ¿tiene alguna relevancia desde el punto de vista patogénico? preguntó. De hecho, todavía es posible que las otras hipótesis sobre la mutación C9orf72 sean correctas y que los agregados sean un subproducto.
La mutación podría incluso causar enfermedad por una combinación de mecanismos, dijo Mackenzie. El próximo conjunto de experimentos [debería] ser para ver si eliminar estos péptidos o bloquearlos protegerá las células, agregó Miller.
Edbauer cree que es probable que las inclusiones resulten tóxicas. No sabemos de qué manera son tóxicos, pero es poco probable que estén haciendo algo bueno, dijo. Las personas normales no tienen estas proteínas en absoluto.
La ausencia de los péptidos en personas sanas también los convierte en un objetivo atractivo para la terapia, dijo Edbauer. Uno podría imaginar que podría ser más fácil encontrar una estrategia específica para bloquear su síntesis, su toxicidad o su agregación. . . sin causar efectos secundarios.
K. Mori et al., La repetición C9orf72 GGGGCC se traduce en la agregación de proteínas repetidas de dipéptidos en FTLD/ALS, Science, doi:10.1126/science.1232927, 2013.
¿Interesado en leer más?
The Scientist ARCHIVES
Conviértase en miembro de
Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados, ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí