Las bacterias aumentan la eficacia de las vacunas
Bacterias Escherichia coli. Wikimedia, Eric Erbe y Christopher Pooley del USDA. Las vacunas se crearon para protegernos de patógenos que van desde la influenza y el sarampión hasta la viruela, la polio y difteria. Pero las vacunas contra algunos patógenos, como el VIH y el virus del herpes simple (VHS), han fallado repetidamente en los ensayos clínicos. En el único ensayo exitoso de una vacuna contra el VIH hasta la fecha, la vacuna solo brindó una ligera protección sobre el placebo. Y GlaxoSmithKline (GSK) informó el año pasado que su prometedora vacuna HSV2 contra el herpes genital fracasó en un gran ensayo de última etapa.
La mayoría de las vacunas proporcionan al sistema inmunitario moléculas clave derivadas de patógenos para ayudarlo a reconocer más adelante y atacar al mismo intruso. Pero muchas de las moléculas son, por sí mismas, «realmente no capaces de provocar respuestas inmunitarias fuertes». explicó Dennis Klinman, inmunólogo del Instituto Nacional del Cáncer.
Una forma de aumentar la eficacia de una vacuna es incluir adyuvantes: ingredientes adicionales que estimulan el sistema inmunitario…
Ahora, los científicos están buscando nuevos y mejores adyuvantes para aumentar la eficacia de las vacunas novedosas y dar nueva vida a algunas que han fallado en las últimas etapas de los ensayos, incluida la vacuna contra el VHS de GSK. Específicamente, los investigadores están recurriendo a las bacterias por su papel bien establecido como estimuladores inmunológicos. Diferentes bacterias atacan el cuerpo de diferentes maneras y el sistema inmunitario ha evolucionado para distinguir infecciones y activar las células inmunitarias más eficaces para luchar contra el invasor actual. Agregar componentes bacterianos apropiados a las vacunas para patógenos que infectan de manera similar podría ser la respuesta que han buscado los vacunólogos, dice Klinman. [Un adyuvante basado en bacterias] le dice al sistema inmunitario que ha encontrado algo realmente extraño y patógeno, lo que estimula una respuesta inmunitaria más fuerte para brindar una protección mejor y más duradera contra la infección.
Descomponerlo
El primer adyuvante derivado de bacterias, aprobado para su uso en vacunas humanas en 2009, es una subunidad de lipopolisacárido (LPS), una molécula expresada en bacterias gramnegativas. El LPS estimula fuertes respuestas inmunitarias, a veces mortales, pero una subunidad llamada monofosforil lípido A (MPL) puede inducir una respuesta inmunitaria con poca toxicidad. Desarrollada por GlaxoSmithKline, la MPL se está utilizando actualmente en las vacunas contra la hepatitis B y el papiloma humano de GSK, y se está probando clínicamente con una variedad de otras vacunas.
Dado el éxito de la MPL, la Universidad de Texas en Austin, Stephen Trent y su estudiante de posgrado Brittany Needham decidió modificar el lípido A para crear una variedad de adyuvantes capaces de estimular diferentes respuestas inmunitarias. Needham se inspiró en la diversidad de las moléculas de LPS expresadas por diferentes bacterias. Sabiendo que los ligeros cambios estructurales en LPS podrían alterar las respuestas de citoquinas de las células inmunitarias, comenzó a diseñar líneas de Escherichia coli para expresar versiones modificadas de lípido A. Probando sus subunidades de lípido A derivadas en monocitos humanos cultivados sensibles a LPS, Needham descubrió que cada uno estimulaba citoquinas drásticamente diferentes.
Este podría ser el primer paso hacia los adyuvantes de diseño, dijo Trent. Si supiera lo suficiente sobre la enfermedad que quiere tratar de curar y supiera qué vías brindan protección, teóricamente podría ser posible diseñar el adyuvante adecuado para maximizar la efectividad de la vacuna, especuló.
Las bacterias delatoras muertas
Además de los lípidos superficiales, un puñado de otras estructuras bacterianas, incluidas las toxinas, las secuencias de ADN específicas de las bacterias e incluso los microbios comensales completos (probióticos), se muestran prometedores para activar respuestas inmunitarias específicas de patógenos que refuerzan la fuerza y la longevidad de las vacunas. Un grupo de adyuvantes candidatos son las enterotoxinas, toxinas producidas por bacterias que infectan el intestino como E. coli y cólera. Los investigadores creen que los adyuvantes de sal de alumbre han demostrado ser ineficaces para aumentar la protección de las vacunas en las mucosas porque se eliminan demasiado rápido. Las enterotoxinas, por otro lado, se unen a las células de la mucosa y aumentan la permeabilidad intestinal, y estas toxinas estimulan el tipo adecuado de anticuerpos para combatir las infecciones de la mucosa IgA.
Por supuesto, las enterotoxinas enteras son peligrosas. El hecho de que se unan a la mucosa del cuerpo es la razón por la cual las infecciones con bacterias portadoras de enterotoxinas son tan dolorosas. Así que los investigadores tienen que modificar las toxinas antes de administrarlas a los pacientes.
Nils Lycke y sus colegas de la Universidad de Gotemburgo en Suecia, por ejemplo, han desarrollado un adyuvante llamado CTA1-DD que se deriva de Vibrio cholerae. Unieron una subunidad de CT a otra proteína de Staphylococcus aureus para crear una molécula no tóxica que podría tener las mismas propiedades estimulantes de anticuerpos que CT. Efectivamente, los ratones vacunados con una vacuna intranasal contra la influenza más el adyuvante CTA1-DD produjeron anticuerpos IgA en la mucosa y estuvieron protegidos contra la muerte después de la infección por influenza. Lycke espera comenzar pronto los ensayos clínicos de una vacuna contra la gripe pandémica potenciada con CTA1-DD.
Otro posible adyuvante es el ADN bacteriano. A diferencia del ADN humano, en el que la mayoría de los pares de citosinaguanina están metilados, las llamadas secuencias CpG a menudo no están metiladas en las bacterias, lo que alerta al sistema inmunitario de la presencia de un invasor. Las células B y las células dendríticas plasmocitoides, combatientes clave de las infecciones virales, responden al ADN CpG. Hacer imitaciones sintéticas del ADN CpG podría estimular a estas células para que inicien una respuesta inmunitaria. Además, las secuencias CpG son bastante no tóxicas y, si se usan como adyuvantes, tienden a ser seguras, dijo Dennis Klinman, del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud, quien fue uno de los primeros en reconocer las propiedades inmunomoduladoras de los ADN CpG.
Entre las cualidades prometedoras del ADN CpG se encuentra su aparente capacidad para fomentar el desarrollo de células B de memoria de larga duración, las células que producen anticuerpos para combatir una infección repetida. Hasta la fecha, casi todas las vacunas funcionan porque inducen fuertes respuestas de anticuerpos, anotó Klinman, pero estas a menudo desaparecen después de varios años y se requieren inyecciones de refuerzo para brindar una protección duradera. Al activar las células B de memoria de larga duración, el ADN CpG podría ayudar a estimular la producción de anticuerpos a largo plazo.
En un ensayo clínico de Fase I reciente, el emparejamiento de un adyuvante de ADN CpG con la vacuna contra el ántrax impulsó las respuestas inmunitarias de los voluntarios a la vacuna. En comparación con los voluntarios que recibieron la vacuna estándar, las personas inyectadas con la vacuna contra el ántrax asistida por ADN CpG generaron alrededor de 8 veces más anticuerpos contra la toxina del ántrax y produjeron una fuerte respuesta de anticuerpos unas 3 semanas antes. También se están realizando varios ensayos clínicos en fase inicial para examinar el ADN CpG como refuerzo inmunitario en las vacunas contra el cáncer.
Panacea probiótica
Algunos investigadores están adoptando un enfoque más enfoque holístico de los adyuvantes de vacunas. Los microbios probióticos beneficiosos, no patógenos, se han vuelto famosos recientemente por su capacidad para ayudar a influir en el sistema inmunológico. Aunque muchos estudios se centran en la capacidad de los probióticos para evitar una respuesta inmunitaria hiperactiva, resulta que también pueden estimular el sistema inmunitario.
Los probióticos tienen una amplia gama de efectos diferentes, incluida la mejora de las respuestas inmunitarias, señaló Paul Licciardi. , inmunólogo y vacunólogo del Murdoch Childrens Research Institute en Australia. Un ensayo de 2011 de la vacuna contra la influenza atenuada viva, por ejemplo, mostró que más pacientes que recibieron un ciclo de 28 días del probiótico patentado Lactobacillus rhamnosus GG produjeron anticuerpos protectores contra la gripe estacional que los pacientes que recibieron la vacuna sola.
Es un poco pronto para saber realmente qué tan buenos serán los probióticos, dijo Licciardi, pero es una solución tentadoramente fácil: simplemente administre probióticos a los bebés en yogur o agua durante el ciclo de vacunación. Los probióticos podrían mejorar la inmunidad general, dijo Licciardi, quien está planeando un pequeño estudio piloto controlado con placebo para dar a los niños suplementos probióticos orales durante un curso de la vacuna contra la infección neumocócica, pero tal vez también para atacar respuestas inmunitarias específicas.
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