¿Inhibir las mitocondrias para vivir más tiempo?

Mitocondrias pulmonares. WIKIMEDIA, LOUISA HOWARD La reducción de la producción mitocondrial aumenta la esperanza de vida en ratones y gusanos nematodos, según una investigación publicada hoy (22 de mayo) en Nature. Los investigadores descubrieron que la expresión reducida de una proteína importante para la producción de proteínas mitocondriales desencadenó la respuesta al estrés mitocondrial y aumentó la esperanza de vida tanto en ratones como en nematodos. Unos pocos medicamentos conocidos afectan esta vía, lo que aumenta la posibilidad de diseñar terapias para mejorar la longevidad.

«Es un conjunto de hallazgos provocativos», dijo. dijo Richard Miller, quien estudia la genética del envejecimiento en la Universidad de Michigan y no participó en la investigación. Aunque trabajos anteriores habían sugerido indirectamente que cambiar la función mitocondrial afectaba la vida útil, «esta es la primera demostración clara [de que] prolonga la vida útil del ratón», Miller agregó.

Es bien sabido que las mitocondrias están relacionadas con la salud. Cierta evidencia sugiere que la inhibición de la función mitocondrial puede ser dañina, como en el caso de la diabetes o la obesidad, pero datos anteriores de nematodos y frutas…

Para identificar genes relacionados con la longevidad en los mamíferos, los investigadores dirigieron por Johan Auwerx en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana peinó los genomas de la familia BXD de cepas de ratón. La vida útil promedio de los ratones BXD oscila entre 1 año y casi 2,5 años. Los investigadores pudieron vincular 3 genes con la variabilidad de la longevidad, incluida la proteína ribosómica mitocondrial S5 (Mrps5), que codifica una proteína integral para la síntesis de proteínas mitocondriales. Descubrieron que las cepas BXD con un 50 por ciento menos de expresión de Mrps5 vivieron alrededor de 250 días más que los ratones BXD con una expresión de Mrps5 más robusta.

Pasando al nematodo Caenorhabditis elegans para descubrir el papel de los genes en el control de la esperanza de vida, los investigadores descubrieron que el uso de ARNi para derribar mrps-5 y otros genes mrp aumentaba la esperanza de vida de los gusanos de un mes hasta en un 60 por ciento. Esto sugirió que la inhibición de su función mitocondrial de hecho mejoraba su longevidad.

Cuando Auwerx y sus colegas observaron más de cerca, descubrieron que la reducción de la expresión de mrps-5 en los gusanos alteraba la proporción de proteínas derivadas de mitocondrias versus nucleares involucradas en la síntesis de ATP, una situación que denominaron desequilibrio de proteínas mitonucleares. Esto, a su vez, activó la respuesta proteica proteica mitocondrial desplegada (UPR). Esto explica cómo la reducción de la expresión de mrps-5 en realidad puede aumentar la vida útil, dijo Auwerx. La respuesta de la proteína desplegada es reparadora, adaptativa y mejora las mitocondrias, lo que ayuda a retrasar el envejecimiento. La reducción de la expresión de un gen involucrado en esta respuesta al estrés revirtió la extensión de la vida útil observada en gusanos con mrps-5 desactivado.

Los investigadores también pudieron activar la UPR mitocondrial a través de fármacos medio. Dosificar a los gusanos con el antibiótico doxiciclina, que inhibe la traducción de proteínas bacterianas y mitocondriales, también activó la UPR mitocondrial y prolongó la vida útil de los gusanos. La rapamicina, que demostró aumentar la longevidad en ratones, también prolongó la vida útil del gusano e indujo un desequilibrio de proteínas mitonucleares y la UPR mitocondrial en hepatocitos de ratón.

Aunque Auwerx y su equipo aún no han probado su hipótesis mediante la mutación de genes mitocondriales en ratones, el estudio respalda la idea de que la inhibición de la función mitocondrial podría extender la vida útil incluso en ratones, dijo Kapahi.

Pero no se debe jugar con las proteínas ribosomales mitocondriales. Hay una serie de trastornos graves bien definidos en los seres humanos, incluida la letalidad neonatal, debido a defectos en esas proteínas exactas, observó Michael Ristow, que estudia el metabolismo energético en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zúrich. Además, el uso prolongado de doxiciclina es tóxico para los humanos, y la rapamicina suprime la función inmunitaria con tanta eficacia que se administra a pacientes trasplantados para evitar el rechazo de tejidos.

Si las mitocondrias pueden orientarse para influir en la vida útil, las intervenciones pueden ser tejido específico o restringido a una ventana de desarrollo particular. Auwerx y sus colegas descubrieron que las respuestas mitocondriales a la doxiciclina dependían del tejido de origen, y la eliminación de mrps-5 después del desarrollo temprano ya no afectaba la vida útil de los nematodos. Este trabajo de espejo en ratones muestra que la restricción calórica afecta más la esperanza de vida si ocurre dentro de las primeras semanas de vida, dijo Miller.

El grupo de Auwerx está comenzando a lanzar una red más amplia, buscando ver si el desequilibrio de la proteína mitonuclear podría explicar la longevidad inducida por otros medios, como la restricción calórica. Auwerx espera que el trabajo ayude a diseñar una intervención farmacológica para impulsar esta respuesta a través de herramientas farmacológicas.

Mientras tanto, se muestra optimista de que su equipo ha identificado un hilo común que demuestra que la longevidad no se ve tan afectada inhibiendo o estimulando las mitocondrias, sino cómo los orgánulos se ocupan de las proteínas.

RH Houtkooper et al., El desequilibrio de proteínas mitonucleares como un mecanismo de longevidad conservado, Nature, 497:451-457, 2013.

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