Gen de enfermedad muscular identificado en peces

Músculo esqueléticoWIKIPEDIA, COLEGIO MÉDICO DE LA UNIVERSIDAD JAGIELLONIANSi pinchas un embrión de pez cebra, normalmente moverá la cola e intentará escapar. Al observar embriones que no se contraían correctamente, un equipo de científicos descubrió que un gen llamado STAC3 es la causa de un raro trastorno muscular hereditario llamado miopatía de los nativos americanos (NAM). El equipo también demostró que STAC3 juega un papel importante y previamente no reconocido en las contracciones musculares.

“Estudiamos este pez y, he aquí, encontramos un gen que causa una enfermedad humana realmente desagradable. Lo encuentro realmente gratificante”. dijo John Kuwada de la Universidad de Michigan, quien dirigió el estudio. «Muestra que este tipo de investigación con sistemas modelo puede ser muy beneficioso».

«Es un enfoque creativo». dijo Filippo Santorelli, investigador de miopatía en el Hospital de Investigación de la Fundación Stella Maris en Pisa, Italia, que no participó en el estudio. Los genes de enfermedades son…

El equipo de Kuwada crió una amplia gama de peces cebra mutantes y luego buscó embriones con problemas motores evidentes en un proceso intensivo que involucró a ocho científicos y un año de trabajo. Pero al final, los investigadores identificaron un grupo de embriones cuyas colas nunca se movieron cuando se pincharon y que nunca enrollaron y desenrollaron sus cuerpos como lo hacen los embriones normales. Estos peces generalmente morían como larvas.

Al secuenciar el ADN de los embriones y compararlo con el genoma conocido del pez cebra, el equipo rastreó estos problemas motores hasta mutaciones en un solo gen llamado Stac3.

Normalmente, Stac3 produce la proteína Stac3, que se encuentra en las células musculares. Específicamente, se asientan en uniones llamadas tríadas, donde la membrana celular se pliega hacia adentro y se encuentra con una estructura interna de almacenamiento de calcio llamada retículo sarcoplásmico. Cuando los peces quieren que sus músculos se activen, los impulsos eléctricos de las neuronas entrantes crean un voltaje en la membrana de las células musculares. Dos proteínas de la tríada, DHPR y RyR, detectan este cambio de voltaje y liberan iones de calcio del retículo sarcoplásmico, lo que da como resultado una inundación masiva de calcio que hace que el músculo se contraiga.

Pero los peces mutantes de Kuwadas no expresaron la proteína Stac3 y no pudieron reunir la inundación de calcio que coordina la contracción muscular. Cuando el equipo agregó Stac3 a los músculos de estos embriones, sus movimientos volvieron a la normalidad.

El equipo, que incluía a Eric Horstick, Jeremy Linsley y James Dowling, notó que los genes de la versión humanaSTAC3 se encuentra en una región del cromosoma 12 que también se ha relacionado con la miopatía de los nativos americanos (NAM). Esta misteriosa enfermedad genética se identificó originalmente en el pueblo Lumbee de Carolina del Norte. Se caracteriza por músculos débiles y articulaciones acortadas, y alrededor de un tercio de las personas afectadas mueren antes de los 18 años.

Otros científicos habían sospechado que las proteínas de la tríada como DHPR y RyR podrían estar involucradas en NAM, pero no pudieron. encontrar cualquier mutación que estuviera relacionada con la enfermedad. Pero cuando el equipo de Kuwada secuenció STAC3 en cinco personas con NAM y 13 parientes sanos, demostraron que todas las personas con el trastorno portan la misma mutación única en ambas copias de la mutación génica que resultó en una serina en lugar de una triptófano como el aminoácido 284 de la proteína. Cuando el equipo introdujo este cambio genético en su pez cebra, una vez más produjeron nadadores defectuosos.

La idea de que la contraparte humana puede ser un gen de enfermedad importante siempre estuvo en el fondo de nuestras mentes, especialmente porque hay muchas enfermedades musculares con [causas] desconocidas, dijo Kuwada.

Su equipo ahora está tratando de usar peces cebra que portan la versión mutada del gen humano para detectar sustancias químicas que podrían aliviar sus problemas musculares, un enfoque que los investigadores esperan conducirá a tratamientos para NAM.

También están tratando de averiguar cómo la proteína Stac3 influye en las contracciones musculares. Con base en resultados no publicados, Kuwada sospecha que Stac3 asegura que otras proteínas relevantes como DHPR y RyR se congreguen en las tríadas. Hay docenas de proteínas que se localizan en las tríadas y solo se conocen unas pocas, dijo Kuwada. Los estudios de [enfermedades musculares] se centran principalmente en la maquinaria de las tríadas, en lugar de [lo que] lleva esos componentes a la ubicación correcta. Esta es una clase completamente nueva de genes que eventualmente podría dar lugar a miopatías.

EJ Horstick et al., Stac3 es un componente de la maquinaria de acoplamiento de excitación-contracción y mutó en miopatía de nativos americanos, Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms2952, 2013.

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