Retrato de un conspirador del VIH
CCR5 unido a MaravirocWU LAB, SIMMDespués de seis años de lucha, un equipo de científicos chinos produjo un retrato tridimensional de CCR5, una proteína humana que permite que el VIH invada las células huésped.
Esta instantánea detallada, en la que se adjunta CCR5 al medicamento contra el VIH Maraviroc, proporciona pistas importantes sobre cómo comienzan las infecciones por el VIH y cómo se pueden detener. “Nuestra esperanza es sentar las bases para la próxima generación de medicamentos contra el VIH” dijo Beili Wu de la Academia de Ciencias de China en Shanghái, quien dirigió el estudio. Los resultados de su equipo se publicaron hoy (12 de septiembre) en Science.
“Es muy emocionante” dijo James Hoxie de la Universidad de Pensilvania, quien estudia cómo el VIH interactúa con las proteínas humanas y no participó en el estudio. “Por primera vez, podemos observar estructuras que son las claves de cómo el virus se aloja en tipos de células particulares. Eso es…
Las infecciones por VIH comienzan cuando la gp120, una proteína que se encuentra en la capa exterior del virus, se acopla a una molécula receptora llamada CD4 en la superficie de los glóbulos blancos. Esta interacción cambia la forma de gp120, lo que le permite unirse a un segundo co-receptor, ya sea CCR5 o CXCR4.
Normalmente, CCR5 y CXCR4 responden a sustancias químicas llamadas quimiocinas, que ayudan a alertar al sistema inmunitario sobre infecciones entrantes. El VIH secuestra estas moléculas para iniciar infecciones por sí mismo. Una vez unido, el VIH puede fusionarse con la membrana celular, infiltrarse y comenzar a copiarse a sí mismo.
Para comprender mejor el proceso de infección por VIH, Wu se propuso resolver la estructura de ambos correceptores en 2007. Descifró CXCR4 en 2010, mientras realizaba un posdoctorado en The Scripps Research Institute en La Jolla, California, antes de regresar a China para ocuparse de CCR5 como directora de su propio grupo de investigación.
Ha sido un desafío tarea. Tanto CCR5 como CXCR4 son ejemplos de receptores acoplados a proteína G (GPCR), una clase de proteínas que serpentean a través de la membrana celular siete veces, lo que permite que las señales externas desencadenen eventos bioquímicos en el interior. Los GPCR están involucrados en todo, desde la visión hasta la inflamación. También son inestables y solo se encuentran en niveles muy bajos. Es difícil reunir suficientes para formar los cristales grandes y puros necesarios para determinar completamente su estructura.
El equipo de Wu, dirigido por el estudiante Qiuxiang Tan y el asistente de investigación Ya Zhu, resolvió este problema al fusionar CCR5 para una pequeña proteína, que estabiliza la molécula del receptor sin cambiar su forma. También agregaron Maraviroc, un fármaco anti-VIH que se dirige a CCR5, y resolvieron las estructuras del fármaco y la proteína unidas entre sí.
Demostraron que Maraviroc no se une a la misma parte de CCR5 que gp120 o las quimiocinas sí. Más bien, el fármaco se adhiere a un sitio diferente, lo que deforma la forma de CCR5, bloqueándolo en un estado inactivo en el que ya no puede interactuar con gp120. Esta capacidad, que estudios previos habían sugerido pero no confirmado, explica cómo el fármaco frustra la infección por VIH.
CCR5 es muy importante en el campo del VIH, dijo Bernard Lagane, quien estudia VIH en el Instituto Pasteur de París y no participó en el estudio. El VIH a menudo desarrolla resistencia contra los medicamentos que se dirigen a CCR5. Conocer su estructura nos permitirá diseñar de manera racional y más eficiente moléculas que actuarán contra virus resistentes, dijo. También podría ser posible desarrollar fármacos que bloqueen el VIH sin comprometer la capacidad de CCR5 para unirse a las quimiocinas y propagar señales inmunitarias.
El equipo de Wu también comparó las estructuras de CCR5 y CXCR4 y simuló sus interacciones con diferentes cepas de VIH. Descubrieron que estos receptores tienen diferencias pequeñas pero importantes en los bolsillos a los que se une gp120. Características sutiles, como la propagación de la carga eléctrica en el bolsillo y las obstrucciones físicas de los aminoácidos circundantes, pueden explicar por qué algunos virus prefieren un receptor a otro.
Y esta elección es importante. La gran mayoría de los virus del VIH usan CCR5 para penetrar en las células, pero algunos eventualmente cambian su lealtad a CXCR4. Cuando esto sucede, el virus puede atacar una gama más amplia de células y los pacientes progresan hacia el SIDA más rápidamente. Ahora que ambas estructuras están resueltas, podemos encontrar formas de bloquear la unión a ambos correceptores, dijo Wu.
También espera usar la estructura de CCR5 para comprender por qué las personas con una determinada mutación en la proteína , conocidos como delta-32, son casi invulnerables al VIH.
La limitación es que cualquier cristal es una instantánea, dijo Hoxie. CCR5 puede adoptar muchas formas y, al agregar Maraviroc, Wu lo bloqueó en una forma que no permitiría que el VIH iniciara una infección. Obviamente, también me encantaría ver cómo la proteína permite la infección, dijo Hoxie, pero no hay duda de que ya estamos analizando la molécula de una manera que nunca hemos podido.
P. Tan et al., Structure of the CCR5 chemokine receptorHIV entry inhibitor Maraviroc complex, Science, doi: 10.1126/science.1241475, 2013.
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