Prueba genética para el autismo refutada

WIKIMEDIA, CHRISTOPH BOCKEn septiembre de 2012, un equipo de científicos australianos afirmó haber desarrollado una prueba genética que predice el riesgo de una persona de desarrollar un trastorno del espectro autista (TEA) con un 72 por ciento de precisión. Escribiendo en Molecular Psychiatry, el equipo dirigido por Stan Skafidis y Carlos Pantelis de la Universidad de Melbourne dijo que su panel de 237 marcadores genéticos podría «clasificar correctamente ASD de individuos sin ASD» y «puede proporcionar una herramienta para la detección al nacer o durante la infancia para proporcionar un índice del estado de riesgo».

Pero un nuevo estudio, dirigido por Benjamin Neale del Hospital General de Massachusetts, sugiere que esos las afirmaciones fueron exageradas. El equipo de Neale reprodujo la investigación del grupo australiano en una muestra más grande y descubrió que el panel de marcadores propuesto no predecía con precisión los TEA.

“Las afirmaciones en el manuscrito original eran bastante audaces. Si fueran ciertos, realmente habría sido un gran avance…

Esta es una refutación convincente que cuestiona los resultados originales por motivos técnicos específicos, en lugar de simplemente una no replicación que deja una desconcertante discrepancia entre los dos estudios, dijo Leonid Kruglyak, genetista de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en ninguno de los estudios.

En 2012, el equipo de Skafidiss comparó los genes de 732 personas europeas con ASD de la base de datos Autism Genetic Resource Exchange, con los de 123 personas neurotípicas de una cohorte diferente. Buscaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que estuvieran relacionados con los TEA, especialmente aquellos en genes con funciones en vías celulares relevantes.

Finalmente se decidieron por 237 SNP en 146 genes, que usaron para crear un clasificador. para predecir el riesgo de TEA. Cuando probaron el clasificador en 243 casos y 42 controles de las mismas bases de datos, predijo correctamente el TEA con una precisión del 85,6 %.

Luego, el equipo probó el clasificador en un grupo independiente de personas525 con TEA tomados de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons y 2,620 controles de la Cohorte de Nacimiento de Wellcome Trust. Identificó los casos de TEA con una precisión del 71,7 por ciento.

Pero para otros genetistas, estos resultados parecían demasiado buenos para ser verdad. Dieron a entender que este pequeño conjunto de SNP puede explicar alrededor del 11 por ciento de la variación en el riesgo de TEA, una cifra sin precedentes para cualquier condición psiquiátrica. Si el conjunto realmente tuvo efectos tan fuertes, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) ya deberían haber identificado esos SNP y no lo hicieron. Probablemente se necesitará una muestra de cientos de miles de personas para encontrar SNP con tal poder predictivo, como ha sido el caso de otros rasgos como la altura. La magnitud del estudio que necesita es dramáticamente mayor que lo que se presentó, dijo Neale.

Neale escribió al equipo de Skafidiss solicitando la lista completa de 237 SNP, pero no la recibió. (Skafidis le dijo a The Scientist que ofrecieron el código que usaron para generar sus resultados, que debería haber sido aún mejor). Como tal, se centraron en los 30 SNP más importantes, que se detallaron en el artículo publicado.

Al comparar 5417 casos y 5417 controles del Psychiatric Genomics Consortium, el equipo de Neales encontró que ninguno de los 30 SNP se asoció significativamente con el riesgo de TEA. Los investigadores también combinaron los SNP en un clasificador, utilizando métodos detallados en el artículo original, y lo probaron en 4623 casos y 4623 controles del mismo grupo. Una vez más, el conjunto no pudo predecir los TEA mejor que el azar. Finalmente, también demostraron que las vías celulares que identificó el equipo australiano no están significativamente asociadas con los TEA. Los resultados de los equipos se publicaron como una carta al editor el 22 de octubre, también en Molecular Psychiatry.

Varios factores podrían explicar las diferencias entre los dos estudios. El equipo de Melbourne probó inicialmente la precisión de su clasificador de riesgo en el mismo grupo de personas que usaron para identificar su conjunto de SNP. Esta es una mala práctica. Para evaluar adecuadamente la precisión de un clasificador, la muestra que se usa para desarrollarlo debe ser completamente distinta de la muestra en la que se prueba, dijo Kruglyak.

Los investigadores australianos también extrajeron sus casos y controles de poblaciones separadas con composiciones étnicas sutilmente diferentes. Los SNP que identificaron podrían haber reflejado diferencias ancestrales aleatorias entre los dos grupos, en lugar de diferencias significativas en el riesgo de TEA. Daniel Geschwind de la Universidad de California, Los Ángeles, presentó el mismo argumento en una carta sobre el artículo de Skafidis, que se publicó en la misma revista este abril.

Kruglyak agregó una tercera explicación posible: los efectos por lotes, en qué casos y controles se genotipifican en diferentes momentos y en diferentes plataformas tecnológicas, propuso. Este problema también afectó a un artículo similar recientemente retractado, que identificó un panel de SNP que supuestamente podría predecir la longevidad.

Pero Skafidis dijo que el equipo de Neales puede haber llegado a conclusiones diferentes porque el grupo no usó la totalidad conjunto de SNP, ni el código que se proporcionó. Su equipo ha enviado una respuesta al nuevo estudio, que está en revisión con Molecular Psychiatry (y enumera el conjunto completo de 237 SNP).

Mientras tanto, Neale enfatizó que otros la investigación sobre la genética del autismo está dando mejores resultados. Varios estudios han identificado mutaciones de pérdida de función y diferencias en la cantidad de copias de ciertos genes que están relacionados con el riesgo de TEA. Los resultados prometedores de GWAS se han presentado en conferencias y se están convirtiendo en artículos publicados. La genética del autismo no debe verse empañada por la ciencia que no ha sido probada sólidamente, dijo. Están comenzando a surgir éxitos, y eso es realmente emocionante e importante.

EB Robinson et al., Respuesta a la predicción del diagnóstico del trastorno del espectro autista mediante el análisis de vías genéticas,  Psiquiatría Molecular, doi:10.1038/mp.2013.125, 2013.

E. Skafidas et al., Predecir el diagnóstico del trastorno del espectro autista mediante el análisis de vías genéticas, Molecular Psychiatry, doi:10.1038/mp.2012.126, 2012.

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