Células T y trasplante
Recolección de médula ósea para trasplanteWIKIMEDIA, AXELBOLDTEl fármaco ciclofosfamida es eficaz para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes que han recibido trasplantes de médula ósea, pero hasta ahora no estaba claro cómo funcionaba el fármaco . Un artículo publicado hoy (13 de noviembre) en Science Translational Medicine revela que, si bien el compuesto destruye algunas células inmunitarias que podrían causar la enfermedad de injerto contra huésped, no afecta a las células T reguladoras (Tregs), inmunosupresoras. células que promueven la tolerancia del tejido extraño.
“Cómo la baja incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped podría ocurrir a través de la ciclofosfamida postrasplante era un misterio, y creo que . . . ahora hay un mecanismo plausible” dijo Krishna Komanduri, profesor de medicina, microbiología e inmunología en la Universidad de Miami en Florida, que no participó en el estudio.
Los pacientes con enfermedades de la sangre como leucemia y linfoma a menudo requieren trasplantes de médula ósea para reemplazar las células enfermas con células inmunitarias sanas. Sin embargo, la…
La ciclofosfamida es mejor conocida por su uso como agente quimioterapéutico, dijo Leo Luznik, profesor de oncología y neoplasias hematológicas en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, quien dirigió el nuevo estudio. . Mata las células tumorales en proliferación, explicó.
Esta orientación de las células en ciclo fue precisamente la razón fundamental para usar el fármaco después del trasplante de médula ósea. La idea era que las células de proliferación más rápida serían aquellas que eran alorreactivas capaces de montar un ataque contra las células huésped, dijo Luznik. Con suerte, las [células] buenas que combatirían la leucemia y las infecciones no proliferarían y se conservarían, dijo.
Pero la evidencia de los estudios con ratones sugirió que la acción de la ciclofosfamida también podría requerir la generación de Tregs, que se sabe que promueven la tolerancia. Ahora, Luznik y sus colegas muestran que en pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea y ciclofosfamida después del trasplante, la proliferación de Treg sí aumentó, pero estas células permanecieron resistentes a la ciclofosfamida.
El equipo encontró niveles elevados de una enzima llamada la aldehído deshidrogenasa, que se sabe que transmite resistencia a la ciclofosfamida en las células madre, en las células Treg es 10 veces mayor en comparación con otros tipos de células T. Luego demostraron que la inhibición de la enzima resultó en un aumento de la muerte celular de las células Treg en respuesta a la mafosfamida, que es un análogo de la ciclofosfamida que se usa para estudios in vitro. Además, la eliminación de las células Treg de los ratones anuló el efecto protector de la ciclofosfamida frente a la EICH.
El mecanismo original propuesto realmente se había centrado predominantemente en la capacidad de eliminar las células de ciclo rápido, pero ahora se centra más en una potencial Treg. mecanismo, dijo Jonathan Serody, profesor de microbiología e inmunología en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, que no participó en el trabajo. Los hallazgos dan credibilidad a los tratamientos en los que se administran Tregs a pacientes trasplantados para prevenir la GVHD, dijo. De hecho, los primeros ensayos clínicos han indicado que tales infusiones de Treg pueden ser beneficiosas.
Sin embargo, a diferencia de las infusiones de Treg, el tratamiento con ciclofosfamida no requiere ninguna manipulación celular, dijo Komanduri. También tiene otros beneficios. Por un lado, dijo Luznik, esta droga es muy barata. Y a diferencia de los medicamentos inmunosupresores estándar, el tratamiento con ciclofosfamida posterior al trasplante se limita a unos pocos días después del trasplante, agregó Christopher Kanakry, autor principal del nuevo estudio. No hay inmunosupresión adicional durante seis meses o más, lo que comúnmente se hace con otros [tratamientos], dijo.
Hay muchas ventajas en el enfoque, dijo Kanakry. Si en última instancia resultará ser el mejor camino a seguir o no, creo que se demostrará con más estudios.
El objetivo del nuevo trabajo, dijo, no era promover la ciclofosfamida después del trasplante. enfoque, tanto como para entenderlo mejor para que podamos mejorarlo. Después de todo, el 10 por ciento de los pacientes que reciben el medicamento continúan desarrollando GVHD crónica. Kanakry y Luznik quisieran que ese porcentaje fuera cero.
C. Kanakry et al., La expresión de la aldehído deshidrogenasa impulsa la resistencia de las células T reguladoras humanas a la ciclofosfamida posterior al trasplante, Science Translational Medicine, 5: 211ra157, 2013.
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