Cómo las bacterias evaden el sistema inmunitario

ISABEL GORDOBacteria expuesta a antibióticos adquiere rápidamente mutaciones que les permiten desarrollar resistencia a los medicamentos, y este proceso se comprende bastante bien. Los científicos ahora han analizado la evolución de la resistencia bacteriana hacia los agentes vivos: las células del sistema inmunitario. En un informe publicado en PLOS Pathogens hoy (12 de diciembre), un equipo dirigido por Isabel Gordo del Instituto Gulbenkian de Ciência en Oeiras, Portugal, desafió a la bacteria intestinal humana común Escherichia coli con macrófagos de ratón, células del sistema inmunitario que engullen elementos extraños como bacterias, y observó la rápida evolución de mutantes capaces de escapar de la captura. El mismo E. coli mutantes podrían establecer con éxito infecciones en ratones.

“Este trabajo sobre el desarrollo de E. coli es importante la resistencia y virulencia de los macrófagos” escribió James Shapiro, profesor de microbiología en la Universidad de Chicago que no participó en el trabajo, en un correo electrónico a The Scientist. “Documenta…

Aunque los autores solo probaron para E. coli virulencia durante un mes, algunos mutantes emergieron en tan solo cuatro días.

Las bacterias han desarrollado varias defensas para evitar ser internalizadas por los macrófagos cubiertas exteriores pegajosas, formación de filamentos y biopelículas entre ellas. La evolución de este tipo de defensas ha sido estudiada previamente, pero no a través de un experimento evolutivo como este realizado por el equipo de Gordos. Habría pensado que la respuesta se remonta a unos 100 años atrás, pero aparentemente este no es el caso, dijo Moselio Schaechter, profesor emérito de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts en Boston, que no participó en el trabajo, a The Científico en un correo electrónico. Es sorprendente que este hallazgo no haya surgido antes, continuó. Parece una pregunta obvia.

Los investigadores siguieron la evolución de seis cepas de E.coli, con o sin macrófagos de ratón en una proporción de 1:1. Cada 24 horas, el número de bacterias se ajustó para que no excediera un máximo de ~108. A los cuatro días de los experimentos de un mes de duración, se observaron dos nuevos tipos de colonias: una que formaba colonias más pequeñas que la cepa original denominada SCV, para variantes de colonias pequeñas, y otra que formaba colonias mucoides grandes denominadas MUC, o colonias translúcidas mucoides.

Lo sorprendente fue la rapidez con la que aparecieron estas variantes, dijo Gordo.

Por el contrario, el experimento de control en el que no se utilizaron macrófagos no mostró ninguna variación en la morfología de las colonias incluso después de los 30 días completos. Los autores encontraron que los SCV de 30 días superaron a la cepa ancestral cuando se introdujeron en los macrófagos y se probaron después de dos horas. Sin embargo, la ventaja se restringió a la fase temprana de su interacción.

Los MUC, por otro lado, aumentaron constantemente en número y finalmente se hicieron cargo de toda la población en cinco de las seis cepas probadas. Esto sugirió que los MUC consistían en mutantes que podían evitar ser absorbidos. En efecto, al cuantificar E. coli dentro y fuera de los macrófagos en un experimento de infección, los autores encontraron significativamente menos MUC dentro de los macrófagos en comparación con el mismo experimento realizado en la cepa ancestral. Luego, los autores probaron la virulencia de las cepas de MUC in vivo mezclando MUC de 30 días de las seis líneas evolucionadas e introduciéndolas en ratones. Como era de esperar, los ratones expuestos a MUC mostraron una supervivencia significativamente reducida en comparación con los expuestos a cepas ancestrales o el control E.coli que evolucionó sin macrófagos. Curiosamente, las cepas de control parecían menos virulentas que las ancestrales. El equipo de Gordos ahora está siguiendo esta observación mediante la secuenciación del conjunto de control. Pero la conclusión es que no sabemos por qué las cepas [de control] son menos virulentas, explicó.

Para comprender la base de la virulencia de las MUC, los autores secuenciaron genomas de muestra de cada una de ellas. las seis líneas, encontrando que todas tenían una mutación común, una inserción de transposón en la región promotora de un gen llamado yrfFA. Aunque este gen no ha sido caracterizado en E. coli, su homólogo en la bacteria estrechamente relacionada, Salmonella, desempeña un papel en la secreción de ácido colónico, lo que podría ayudar a explicar el aumento de la naturaleza mucoide de las colonias mutantes experimentales.

Además, cada uno de los clones secuenciados mostró una variedad de mutaciones, incluso en el promotor de una proteasa llamada lon, que se sabe que aumenta la frecuencia general de mutaciones en la célula.

El papel de Los elementos transponibles en esta respuesta adaptativa encajan con más de cuatro décadas de investigación que muestran que el ADN móvil es un agente importante del cambio del genoma, dijo Shapiro.

Ashley Franks, profesora principal en el departamento de microbiología de la Universidad La Trobe en Australia señaló un ángulo diferente. Estudios como este, escribió en un correo electrónico a The Scientist, demuestran una consecuencia médica de lo que está ocurriendo con los reordenamientos genéticos de la secuencia de ADN por parte de los propios microbios.

Porque el mecanismo por lo que esto conduce a una mayor virulencia en E. coli no está claro, se necesita más trabajo para dar el salto a lo que sucede en una infección real dentro del cuerpo humano. Claramente, estos experimentos se simplifican mucho a partir de la situación real en el organismo vivo. Sin embargo, es un paso importante hacia un entorno experimental más realista, añadió Shapiro.

M. Miskinyte et al., La base genética de la patoadaptación de Escherichia coli a los macrófagos, PLOS Pathogens, 9(12): e1003802, 2013.

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