La poda de sinapsis mejora las conexiones cerebrales
Microglia de rataWIKIMEDIA, GRZEGORZ WICHERA A medida que el cerebro madura, un grupo de células inmunes residentes llamadas microglia se arrastran entre las neuronas en crecimiento y engullen microbios invasores o células dañadas. También se cree que arrancan algunas de las sinapsis que conectan diferentes neuronas.
Este acto destructivo es importante para el cerebro en desarrollo. La microglía elimina las conexiones débiles o no deseadas, lo que permite que las más productivas se fortalezcan. Sin esta «poda sináptica», un equipo de investigadores dirigido por Cornelius Gross en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular ha demostrado que los ratones crecen con conexiones más débiles entre las diferentes partes de sus cerebros.
“Esta es una de las pocas características sólidas que se observan en las personas con autismo: sus regiones cerebrales no se sincronizan bien” dijo bruto. «Observamos y descubrimos que estos ratones tienen lo que normalmente se cree que son características de comportamiento similares al autismo». En otras palabras, los ratones sin microglía eran más propensos a mostrar…
Los resultados, publicados hoy (3 de febrero) en Nature Neuroscience, también pueden proporcionar pistas sobre otros trastornos cerebrales. que implican una conectividad alterada, incluida la esquizofrenia, la depresión mayor y el trastorno obsesivo-compulsivo.
El hallazgo de un papel microglial en la poda sináptica y, en última instancia, la aparición de redes distribuidas eficientes, es muy interesante, dijo Ralph-Axel Mller de la Universidad Estatal de San Diego en un correo electrónico a The Scientist. Pero aunque este mecanismo puede estar involucrado en algunos casos de trastornos del espectro autista (TEA), probablemente captura solo una pequeña faceta de la biología subyacente al TEA, agregó. Después de todo, se sospecha que cientos de genes y muchos factores ambientales juegan un papel en la aparición del autismo.
Durante sus primeras semanas de vida, cuando los ratones bebés desarrollan una gran cantidad de nuevas sinapsis, sus neuronas también producen una proteína de señalización llamada fractalquina. La proteína se une a un receptor llamado Cx3cr1 que se encuentra exclusivamente en la microglía y las atrae.
En 2011, el equipo de Gross cortó esta línea de comunicación entre las neuronas y la microglía al criar ratones mutantes que carecían de la proteína Cx3cr1. Aunque los ratones terminaron con más sinapsis de lo normal, estas conexiones también eran débiles e inmaduras. Ahora, los posdoctorados Yang Zhan y Rosa Paolicelli han demostrado que estas primeras diferencias persisten en la edad adulta.
En particular, las neuronas de los roedores carecían de una característica llamada multiplicidad sináptica. Cuando una neurona se encuentra por primera vez con otra, inicialmente se conecta a través de una sola sinapsis. Con el tiempo, brotan nuevas sinapsis y hace dos o tres contactos con su objetivo. Esto fortalece la conexión entre las dos células, de modo que una señal eléctrica en una conduce a una respuesta más pronunciada en la otra.
Eso es lo que falta en estos ratones, dijo Gross. Mantienen el contacto uno a uno. Sospecha que la microglía, al eliminar las sinapsis no deseadas, libera espacio o algunos otros recursos para que los sobrevivientes generen más conexiones con sus objetivos.
Esto debilitó las conexiones de mayor alcance entre las diferentes regiones de los roedores. sesos. Zhan y Paolicelli midieron esta conectividad usando electrodos para verificar si la actividad eléctrica en diferentes regiones del cerebro fluctuaba en sincronía. También utilizaron imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para medir si la sangre fluía sincrónicamente a las partes conectadas del cerebro.
Ambas técnicas mostraron que los ratones mutantes tenían conexiones más débiles entre un área llamada corteza prefrontal (PFC ) y varias otras partes del cerebro. El PFC está involucrado en habilidades superiores como la planificación, la predicción de resultados futuros y el control del comportamiento social. Esto es muy sugestivo de lo que la gente ve en la literatura sobre el autismo, dijo Gross. La conectividad funcional de PFC es la más afectada en el autismo.
El equipo también descubrió que los ratones mutantes mostraban diferencias en su comportamiento social. Por ejemplo, pasaban más tiempo arreglándose cuando los colocaban en una jaula nueva. También eran menos propensos a explorar los tubos que albergaban a sus madres u otros ratones, especialmente cuando estos otros animales estaban activos y despiertos.
Estos cambios de comportamiento se relacionaron con las diferencias en el cerebro de los roedores. El equipo descubrió que la actividad eléctrica en dos regiones, la PFC y el hipocampo, se acoplaba más estrechamente cuando los ratones típicos exploraban tubos que contenían otros animales, pero no cuando lo hacían los ratones mutantes.
Gross admitió que estos comportamientos no son directos. paralelos a los humanos, y señaló que las interacciones sociales de las personas son mucho más complicadas. Estos ratones no son un modelo de autismo, pero son lo mejor que tenemos, explicó.
Mller agregó que las personas con autismo muestran diferencias más sutiles en la conectividad cerebral que las que los investigadores presentaron para los ratones mutantes. En lugar de conexiones más débiles en general, en realidad muestran signos de conectividad excesiva e insuficiente en diferentes partes del cerebro.
En mi opinión, estos patrones reflejan diferencias en la escultura de las redes funcionales, dijo Mller. Hay una conectividad menos robusta dentro de las redes neurotípicas, pero una conectividad más residual y ruidosa con las regiones del cerebro en el exterior. Y la poda sináptica deteriorada aún podría explicar este patrón.
A continuación, Gross quiere capturar la microglía en el acto de extraer una sinapsis y comprender cómo eligen sus objetivos. ¿Qué son las señales Eat me o Spare me? preguntó. ¿Y hay algún gen que se haya relacionado con el autismo involucrado?
Es importante destacar que la microglía, a diferencia de otras células del cerebro, puede ser reemplazada en el cerebro adulto, agregó Jonathan Kipnis de la Universidad de Virginia en un e- correo. Necesitamos comprender mejor estas células para poder manipularlas mejor en la edad adulta.
Y. Zhan et al., La señalización deficiente de neuronas y microglía da como resultado una conectividad cerebral funcional y un comportamiento social deteriorados, Nature Neuroscience, doi.org:10.1038/nn.3641, 2014.
¿Interesado en leer más?
The Scientist ARCHIVES
Hacerse miembro de
Recibir acceso completo a más de 35 años de archivos, así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist , artículos destacados, ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí