Próxima generación: fotointerruptor químico restaura la vista

Retina de rata de montaje plano con un aumento de 50xWIKIMEDIA, MEMORY LAPSEEl compuesto: Richard Kramer de la Universidad de California, Berkeley, y sus colegas han restaurado la vista a ratones ciegos utilizando una pequeña molécula llamada DENAQ, que, como un químico fotointerruptor, cambia de conformación en respuesta a la luz. En ratones sanos, la visión es el resultado de la conversión de energía luminosa en energía eléctrica por parte de células fotorreceptoras especializadas en el ojo. Estas células, bastones y conos, perciben la luz y transmiten información visual a las células ganglionares de la retina (RGC), que a su vez se comunican con el cerebro. Millones de personas sufren una degeneración progresiva de los conos y bastones, lo que puede conducir a la ceguera, como ocurre con enfermedades como la retinosis pigmentaria. Sin embargo, incluso después de que los bastones y los conos mueren, las RGC normalmente siguen siendo funcionales, por lo que los investigadores han estado buscando formas de manipularlas para que se vuelvan fotosensibles.

El equipo de Kramer demostró anteriormente que DENAQ podría conferir sensibilidad a la luz en ciertas personas. ..

Las retinas con bastones y conos dañados están sujetas a diversos cambios morfológicos y bioquímicos, que las diferencian de una retina sana en más de un sentido. En este caso, explicó Kramer, su electrofisiología se había alterado, lo que resultó en la activación de la luz mediada por DENAQ de los canales activados por nucleótidos cíclicos (HCN) activados por hiperpolarización. En presencia de DENAQ, estos canales se volvieron sensibles a los cambios de voltaje e intensidad de la luz. DENAQ aprovechó estos cambios, [y] fue un buen accidente, dijo.

A continuación, para determinar si estos cambios podrían conferir percepción de la luz en ratones con retina enferma, el equipo estudió la luz y la oscuridad. -condicionar los movimientos de 20 animales a los que se les administraron inyecciones intravítreas de DENAQ. Los investigadores encontraron un aumento significativo en el movimiento posterior al tratamiento en condiciones de luz. En pruebas separadas en ratones mutantes, los investigadores encontraron que los animales tratados con DENAQ parecían haber aprendido mejor una asociación entre estímulos de luz combinados con una descarga eléctrica, según lo medido por sus respuestas de comportamiento al día siguiente, en comparación con sus contrapartes tratadas con inyección simulada.

Novedades: Antes de DENAQ, los investigadores habían experimentado con otro fotointerruptor químico llamado AAQ. Pero AAQ tenía varias desventajas. Se activa con la luz ultravioleta, que podría dañar el tejido vivo con una exposición prolongada y tiene una vida media corta de aproximadamente 3,5 horas, lo que requeriría reaplicaciones o inyecciones frecuentes. DENAQ, por otro lado, se estimula en el rango visible de la luz alrededor de 450 nm a 500 nm y tiene una vida media de alrededor de dos días. Al comparar las retinas de ratones sanos inyectados con DENAQ y no tratados, los investigadores no encontraron ningún signo de toxicidad hasta 30 días después del tratamiento.

[Estoy] emocionado de ver qué sigue de este grupo, Steven Schwartz, profesor de oftalmología en la Universidad de California, Los Ángeles, que no participó en el trabajo, escribió en un correo electrónico a The Scientist. Se ha abierto una puerta compleja y fascinante.

Importancia: La mayoría de las intervenciones diseñadas para revertir la degeneración de los fotorreceptores, como los trasplantes de retina o la introducción de fotorreceptores derivados de células madre, son intrusivas. e irreversibles. Un fotointerruptor químico es ciertamente más factible y quizás atractivo que los trasplantes de retina en este momento. . . . De hecho, existe alguna evidencia de que las retinas trasplantadas son cooptadas por la continua degeneración de la retina, Bryan Jones de la Universidad de Utah, quien no participó en el trabajo, le dijo a The Scientist en un correo electrónico. .

King-Wai Yau, profesor de neurociencia en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, explicó que otros grupos habían expresado previamente el pigmento visual melanopsina en las RGC, haciéndolas sensibles a la luz. Sin embargo, la respuesta fue lenta. DENAQ y otras moléculas relacionadas que se están estudiando mostraron respuestas más rápidas, lo que ayuda, escribió Yau en un correo electrónico.

Necesita mejorar: Los cambios en el procesamiento de la retina podrían afectar las vías visuales en caminos aún no explorados. Por ejemplo, Jones dijo que algunas células ganglionares que no están directamente involucradas en la percepción visual pueden proyectarse en otros procesos, como el sentido del equilibrio o el ritmo circadiano. ¿Te imaginas sentirte constantemente mareado porque tu entrada retinal a las funciones vestibulares está alterada? preguntó.

Los ensayos en humanos para DENAQ aún están lejos. El siguiente paso serían los estudios de toxicidad en otros animales, biodistribución [y] metabolismo, entre otros, dijo Kramer. Aun así, dijo Schwartz, el tratamiento con DENAQ puede ser una solución potencial e innovadora para los ojos que han perdido la capacidad de detectar fotones a nivel fotoquímico y celular.

I. Tochitsky et al., Restauración de la función visual en ratones ciegos con un fotointerruptor que aprovecha la remodelación electrofisiológica de las células ganglionares de la retina, Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2014.01.003, 2014.

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