Dolores del crecimiento del genoma completo

WIKIPEDIA, RICHARD WHEELEROLa secuenciación del genoma completo (WGS, por sus siglas en inglés), que alguna vez fue prohibitivamente costosa y laboriosa, ahora se está abriendo camino en la clínica. El costo de la técnica finalmente cayó por debajo de la marca de $1,000 a principios de este año, presagiando un futuro en el que los médicos podrían usarla de manera rutinaria para diagnosticar personas con enfermedades inusuales, identificar genes detrás de trastornos hereditarios raros y predecir cómo los pacientes podrían responder a los tratamientos.

Pero WGS aún no está listo para el horario de máxima audiencia, según investigadores de la Universidad de Stanford. En un pequeño estudio piloto, el equipo secuenció los genomas completos de 12 adultos y descubrió que las tecnologías actuales tienen dificultades para leer de manera confiable y precisa ciertas partes del genoma que contienen variaciones importantes relacionadas con enfermedades. Y la interpretación de la maraña de datos sigue siendo un asunto subjetivo y que lleva mucho tiempo. Los resultados del equipo se publicaron hoy (11 de marzo) en JAMA.

“No tenemos ninguna duda de que la secuenciación del genoma completo es transformadora para la medicina” dijo Euan de Stanford…

El equipo secuenció a 12 voluntarios sanos utilizando dos tecnologías diferentes, una de Illumina y otra de Complete Genomics, y encontró varios problemas potenciales. Por ejemplo, las plataformas no lograron capturar del 10 al 19 por ciento de los genes asociados con enfermedades hereditarias con suficiente profundidad para identificar con precisión todos sus nucleótidos, lo que dificulta vincular las variaciones dentro de ellos con la salud de una persona.

las dos plataformas no siempre fueron consistentes. Estuvieron de acuerdo en gran medida sobre las variaciones en nucleótidos individuales, pero rara vez lo hicieron cuando se trataba de inserciones o eliminaciones más grandes. Para estos indels, muchos de los cuales están asociados con el riesgo de enfermedades, las dos plataformas de secuenciación se corroboraron entre sí solo en un tercio de las veces. Estos son problemas que tienen solución, pero tenemos que ser realistas en cuanto a que aún no los hemos resuelto, dijo Ashley.

Los investigadores usaron un algoritmo de su propio diseño para analizar los datos en busca de variantes médicamente relevantes y terminaron calculando 89 a 125 por paciente. El equipo de siete personas, que incluía a tres asesores genéticos, tres médicos especialistas en informática y un patólogo médico, revisó manualmente cada variante. Los investigadores revisaron la literatura y las bases de datos existentes para determinar si era probable que estas variantes afectaran el riesgo de enfermedad, evaluaron las probabilidades de que las aberraciones pudieran cambiar la estructura de una proteína y más. Eventualmente redujeron la lista a alrededor de dos a seis variantes clínicamente importantes por paciente.

Una mujer tenía una variante en el gen BRCA1 que significaba que era muy probable que desarrollara mama y cáncer de ovario, a pesar de no tener antecedentes familiares de ninguna de las dos enfermedades. Un laboratorio clínico de pruebas genéticas confirmó el resultado y, después de hablar con su médico, optó por extirparse los ovarios y las trompas de Falopio, y someterse a exámenes de mama regulares.

Dentro de este pequeño grupo, había una descubrimiento que le cambió la vida, dijo Ashley. Si bien, dado el tamaño de este estudio, es difícil extrapolar la frecuencia con la que estos casos surgirían en una población general, habla de la promesa de la tecnología.

Los investigadores también estaban complacidos de que el proceso fuera más económico. que lo esperado. Estimaron que el costo total de WGS, incluida la secuenciación y la interpretación de los resultados, fue de $ 15,000 por paciente. Y basándose en los resultados, médicos independientes recomendaron más pruebas a un costo de $351 a $776 por paciente. A menudo me preguntan si los costos de atención médica se dispararán si hacemos esto para todos, dijo Ashley. Seguramente se gastarán cientos y miles de dólares en pruebas de seguimiento como resonancias magnéticas y tomografías computarizadas. Pero en este estudio, los costos de seguimiento fueron relativamente modestos.

Por otro lado, la interpretación de los datos completos del genoma sigue siendo complicada, lleva mucho tiempo y es en gran medida subjetiva. Los profesionales de la genómica que revisaron las variantes dedicaron aproximadamente una hora a cada una de ellas y, a menudo, discreparon sobre su potencial para causar enfermedades.

Este informe es aleccionador, pero no sorprendente, Eric Topol del Scripps Translational Science Institute en La Jolla, California, le dijo a The Scientist en un correo electrónico. Si bien WGS ha sido útil en algunas personas con una enfermedad grave no diagnosticada, la extrapolación a voluntarios sanos está fuera de lugar. Todos los problemas de precisión se magnifican.

No hasta que tengamos millones de personas con WGS, a través de diversas condiciones médicas y ascendencias, la secuenciación será adecuadamente informativa, agregó Topol. Faltan al menos unos años para que eso sea así.

David Dimmock, del Colegio Médico de Wisconsin en Milwaukee, es más optimista. El estudio está bastante desactualizado, dijo. Muchas de las limitaciones que plantean son cosas de las que éramos muy conscientes en 2011, y ahora son un problema mucho menor porque la tecnología ha progresado significativamente. Las tecnologías de vanguardia ahora pueden secuenciar genomas mucho más profundamente que hace unos años, y las nuevas técnicas químicas cubren regiones que estaban mal atendidas por los métodos más antiguos.  Todavía hay agujeros, pero estaban en un lugar muy diferente, dijo Dimmock.

FE Dewey et al., Interpretación clínica e implicaciones de la secuenciación del genoma completo, JAMA , 311: 1035-44, 2014.

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