Opinión: Cómo superar las complejidades del cáncer
FLICKR, ED UTHMANEl cáncer es un enemigo astuto que revela nuevas complejidades justo cuando los científicos encuentran nuevas formas de abordarlas. Una esperanza reciente ha sido una nueva generación de “terapias dirigidas” que se centran en defectos moleculares específicos en las células cancerosas, prometiendo una terapia más efectiva y menos tóxica que los agentes quimioterapéuticos imprecisos. Sin embargo, los investigadores ahora se están dando cuenta de que es posible que hayan subestimado previamente una de las complejidades más antiguas y conocidas del cáncer: la heterogeneidad del tumor. Esto puede ayudar a explicar los éxitos y las decepciones con las terapias dirigidas. También debería motivar un reexamen más amplio de las estrategias de investigación.
El cáncer puede ocurrir en cualquier órgano, aunque ocurre con mayor frecuencia en la mama, el pulmón, el colon-recto y la próstata. Los investigadores conocen desde hace mucho tiempo dos tipos de heterogeneidad microscópica que subyacen a estas distinciones macroscópicas: heterogeneidad entre pacientes, que implica diferencias entre pacientes (p. ej., diferentes tipos de cáncer de mama) y heterogeneidad intrapaciente dentro del cáncer de un solo individuo, incluida la heterogeneidad dentro de…
La teoría actual sugiere que el cáncer se forma cuando una sola célula adquiere un conjunto de mutaciones genéticas que hacen que se divida sin control y, a menudo, se propague a otras partes del cuerpo. Luego, las células cancerosas evolucionan en respuesta a presiones selectivas, incluidas las causadas por la diversidad en el entorno microscópico de los tumores o incluso por las terapias. La heterogeneidad intrapaciente ocurre cuando las células cancerosas evolucionan de diferentes maneras.
Considere la heterogeneidad intrapaciente como la estructura de la rama de un árbol, con su tronco representando el tipo de célula maligna original. Las ramas representan subpoblaciones evolucionadas, que varían según las mutaciones genéticas, los perfiles de expresión génica, los perfiles de expresión de proteínas o el microambiente tumoral. Cuanto más lejos del tronco, mayores son las diferencias con la malignidad original. El alcance y la complejidad de la estructura de la rama pueden ser una medida de heterogeneidad dentro de un solo paciente.
Encontrar los impulsores La esperanza de la terapia dirigida es que todas las células de un tumor complejo dependan de mutaciones genéticas específicas en el tronco del árbol y, a pesar de la evolución del tumor, esas mutaciones siguen siendo críticas en todas las ramas. Estas son las llamadas mutaciones del conductor. Deshabilitar cualquier controlador podría detener el crecimiento. Los troncos de los árboles pueden variar de un paciente a otro, pero las variaciones de las ramas aguas abajo no son tan críticas.
Los avances en biología molecular nos han proporcionado una mejor comprensión de dichos troncos de árboles y cómo varían entre los pacientes. Los pacientes con cáncer de mama ahora se pueden clasificar en al menos 10 subgrupos. Las terapias dirigidas han mejorado significativamente el tratamiento de los cánceres de mama positivos para Her2 y receptores de estrógeno positivos. Aún más dramáticas son las remisiones duraderas del fármaco imatinib en determinadas leucemias y tumores del estroma gastrointestinal.
Desafortunadamente, estos éxitos han sido excepciones. La mayoría de las terapias dirigidas solo producen beneficios de corta duración ya un alto costo. El vermurafenib para el melanoma con mutación BRAF prolonga la vida durante unos meses a un costo anual de $100 000 a $300 000 por paciente. Esto nos lleva de vuelta a esas ramas de los árboles. ¿Se han transformado las mutaciones de los pasajeros en mutaciones del conductor bajo la presión selectiva del tratamiento? ¿Se han desarrollado mutaciones de resistencia que limitan la eficacia de la terapia, tal vez al impedir la unión del agente terapéutico a su receptor, al activar vías de derivación alternativas o al aumentar las vías aguas abajo? En términos más generales, ¿implica la heterogeneidad intra-paciente que un solo tratamiento dirigido, mientras produce respuestas a corto plazo, no nos acerca a un control duradero de la enfermedad? ¿O simplemente necesitamos una mejor o una segunda o tercera terapia dirigida?
El jurado aún está deliberando, pero las mediciones recientes son aleccionadoras. La secuenciación de muestras tumorales muestra una sorprendente diversidad genética, transcripcional y proteómica en las ramas. También está creando confusión acerca de qué mutaciones son impulsoras versus aquellas que cumplen alguna otra función de mantenimiento del cáncer, como el apoyo a la resistencia terapéutica. Las nuevas tecnologías de análisis unicelulares están mostrando resultados similares. Ambas técnicas sugieren una heterogeneidad significativa entre los tumores primarios y los sitios metastásicos.
Esto crea preguntas para la ciencia básica, la práctica clínica y la investigación traslacional que une a los dos. Se necesita más investigación básica porque nuestro conocimiento de la heterogeneidad intrapaciente aún es limitado. Otro problema de la ciencia básica es la relevancia de la hipótesis de las células madre del cáncer, que argumenta que apuntar específicamente solo a un subconjunto de células iniciadoras de tumores clave es la clave para una respuesta sostenida.
También se deben revisar las estrategias de investigación traslacional. A pesar de las decepciones, ¿quizás deberíamos volver a enfatizar apuntar a los vasos sanguíneos que alimentan los cánceres en lugar de los tumores heterogéneos? Algunas inmunoterapias se vuelven más efectivas cuando se exponen a señales antigénicas heterogéneas. ¿Puede el aumento o el ajuste de la respuesta inmunitaria de los pacientes ayudar a superar la heterogeneidad? También debemos profundizar en la biología de las terapias dirigidas. Trastuzumab para el cáncer de mama positivo para Her2, en combinación con quimioterapia, produce remisiones dramáticas, a pesar de que los tumores son muy diversos. ¿La quimioterapia es eficaz contra todas las células excepto las Her2-positivas, o está actuando algún otro proceso biológico? ¿Debe combinarse generalmente la terapia dirigida con quimioterapias convencionales de base amplia? También hay un interés creciente en las denominadas biopsias líquidas que controlan las células tumorales circulantes y el ADN tumoral libre en la sangre. Las tecnologías avanzan pero la heterogeneidad complica saber qué medir.
Y hay implicaciones clínicas. Quizás las combinaciones de terapias dirigidas puedan superar la heterogeneidad. Sin embargo, cualquier fármaco podría tener efectos no deseados, por lo que la toxicidad podría limitar este enfoque, al igual que los costos. ¿Es suficiente una sola biopsia de un tumor primario para el diagnóstico, o deberíamos hacer múltiples biopsias que incluyan sitios metastásicos? ¿Qué pueden revelar las imágenes u otras tecnologías de diagnóstico sobre la heterogeneidad?
Estos son solo algunos de los problemas que surgen de la creciente preocupación por la heterogeneidad intrapaciente. Este otoño, el Stanford Cancer Institute convocará un simposio internacional para discutir estos y otros temas relacionados. Si bien persisten las incertidumbres, hay datos suficientes para cada centro importante de investigación y tratamiento del cáncer para evaluar cómo la heterogeneidad intrapaciente afectará las prioridades de investigación, el diseño de ensayos clínicos y la elección del tratamiento para los pacientes.
Beverly Mitchell es el director del Stanford Cancer Institute, donde David Rubenson es el director asociado de administración y planificación estratégica. Daniel S. Kapp es profesor emérito de oncología radioterápica en la Universidad de Stanford.
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