La proteína ayuda a las células a adaptarse, o morir

WIKIMEDIA, DRKJAERGAARD

Una vía de estrés celular llamada respuesta de proteína desplegada (UPR) activa y degrada la proteína del receptor de muerte 5 (DR5), que pueden promover o prevenir el suicidio celular, según un artículo publicado en Science hoy (3 de julio). La teoría es que el estrés inicial bloquea el suicidio celular, o apoptosis, para darle a la célula la oportunidad de adaptarse, pero si el estrés persiste, eventualmente desencadena la apoptosis.

simplificación de todo este gran lío complejo. Básicamente, identificaron y señalaron la proteína específica involucrada en la decisión de cambio y explicaron cómo se toma la decisión” dijo Alexei Korennykh, profesor de biología molecular en la Universidad de Princeton, que no participó en el trabajo.

Pero Randal Kaufman, del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham en La Jolla, California, no quedó impresionado. Cuestionó la relevancia fisiológica de los experimentos que respaldan a los autores’ Principales conclusiones sobre esta clave…

El plegamiento de proteínas en una célula tiene lugar principalmente en el retículo endoplásmico (ER), pero si el proceso sale mal, las proteínas desplegadas se acumulan, estresando el RE. Esto desencadena la UPR, que detiene la traducción, degrada las proteínas desplegadas y aumenta la producción de maquinaria de plegamiento de proteínas. Sin embargo, si el estrés del RE no se resuelve, la UPR también puede inducir apoptosis.

Dos factores principales controlan UPRIRE1a y PERK. IRE1a promueve la supervivencia celular al activar el factor de transcripción XBP1, que impulsa la expresión de genes de supervivencia celular. PERK, por otro lado, activa un factor de transcripción llamado CHOP, que a su vez impulsa la expresión del factor proapoptótico DR5.

Peter Walter de la Universidad de California, San Francisco, y sus colegas ahora han confirmado que CHOP activa DR5, mostrando que es un proceso autónomo celular. Pero también descubrieron que IRE1a suprime DR5, degradando directamente su ARNm a través de un proceso llamado degradación regulada dependiente de IRE1a (RIDD). La inhibición de IRE1a en una línea celular de cáncer humano sometida a estrés en el RE evitó la descomposición del ARNm de DR5 y aumentó la apoptosis.

Sin embargo, en un correo electrónico a The Scientist, Kaufman expresó su preocupación de que la importancia de RIDD no ha sido demostrada en un contexto fisiológicamente relevante.

Walter insistió en que la evidencia de la existencia de RIDD es muy clara. Su única concesión fue que los efectos no son del 100 por ciento, dijo, porque RIDD degrada el ARNm unas pocas veces, lo que dificulta su medición.

Dejando a un lado este debate sobre RIDD, los investigadores también han provocado un alboroto con su hallazgo de que la expresión de IRE1a se apaga solo 24 horas después del inicio del estrés de ER, dejando que PERK lleve a la célula a la apoptosis. Nosotros y otros tenemos evidencia que sugiere otro modelo, dijo Scott Oakes, profesor de patología en la Universidad de California, San Francisco, que es que tanto PERK como IRE1a bajo mucho estrés enviarán señales de muerte.

Si IRE1a promueve o inhibe la apoptosis bajo estrés extremo es controvertido, dijo Ira Tabas, profesor de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York. Pero es esencial que los científicos lo averigüen. La muerte celular por estrés del RE es un proceso patológico en muchas enfermedades importantes, dijo Tabas, y hay inhibidores de IRE1a en desarrollo farmacéutico. Es muy importante porque bajo mucho estrés tienes dos puntos de vista diferentes aquí, dijo Oakes. Una es que desea mantener IRE1a activado, la otra es que desea apagarlo.

Debido a que el estrés de la sala de emergencias es fundamental para muchas enfermedades, a muchas personas les apasiona, dijo Tabas, explicando las opiniones polémicas. ¿Quién tiene razón? . . . Creo que depende del contexto en el que se realicen los experimentos, una vía puede ser importante en algunos entornos y otra vía puede ser importante en diferentes entornos, sugirió. Lo que podría ayudar a resolver los problemas, dijo, serán los estudios de causalidad in vivo utilizando modelos de enfermedades reales.

Los investigadores seguirán debatiendo. Entonces, dijo Walter, tendremos que ver qué se detiene dentro de cinco años.

M. Lu et al., Las señales opuestas de respuesta de proteína desplegada convergen en el receptor de muerte 5 para controlar la apoptosis, Science, 345:98-101, 2014.

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