Capas adicionales de complejidad del proteoma
WIKIMEDIA, FREDERIC DARDEL
Puede haber más en el proteoma humano de lo que se pensaba anteriormente. Se sabe que algunos genes tienen varias variantes diferentes de proteínas empalmadas alternativamente, pero Paul Schimmel y sus colegas del Instituto de Investigación Scripps ahora han descubierto casi 250 variantes de empalmes de proteínas de una familia esencial de genes humanos conservados evolutivamente. Los resultados se publicaron hoy (17 de julio) en Science.
Centrándose en la familia de 20 genes de aminoacil tRNA sintetasas (AARS), el equipo capturó transcripciones de AARS de tejidos humanos&mdash ;algunos fetales, algunos adultos—y mostró que muchos de estos ARN mensajeros (ARNm) se traducían en proteínas. Estudios anteriores han identificado varias variantes de empalme de estas enzimas que tienen funciones novedosas, pero descubrir tantas variantes más fue inesperado, dijo Schimmel. La mayoría de estos nuevos productos proteicos carecen del dominio catalítico, pero retienen otros dominios funcionales no catalíticos de la AARS.
“El punto principal es que una nueva y vasta área de la biología, antes ignorada,…
Este es un estudio increíble que cambia fundamentalmente la forma en que vemos la maquinaria de síntesis de proteínas, Michael Ibba, un investigador de traducción de proteínas en la Universidad Estatal de Ohio que no participó en el trabajo, le dijo a The Scientist en un correo electrónico. Las redes funcionales expandidas inesperadas y potencialmente vastas que surgen de este estudio tienen el potencial de influir prácticamente en cualquier aspecto del crecimiento celular.
El equipo incluye investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, la Universidad de Stanford y aTyr Pharma, una empresa de biotecnología con sede en San Diego que Schimmel cofundó, capturó y secuenció de manera integral los ARNm de la AARS de seis tipos de tejidos humanos mediante secuenciación profunda de alto rendimiento. Si bien muchas de las transcripciones se expresaron en cada uno de los tejidos, también hubo cierta especificidad tisular.
A continuación, el equipo demostró que una proporción de estas transcripciones, incluidas aquellas a las que les faltaba el dominio catalítico, de hecho dieron como resultado productos proteicos: 48 de estas variantes de empalme asociadas con polisomas. Los ensayos de traducción in vitro y la expresión de más de 100 de estas variantes en células confirmaron que muchas de estas variantes podrían convertirse en productos proteicos estables.
Las enzimas AARS, de las que hay una para cada uno de los 20 aminoácidos, aportan juntos un aminoácido con su molécula de ARN de transferencia (ARNt) apropiada. Esta reacción permite que un ribosoma agregue el aminoácido a una cadena peptídica en crecimiento durante la traducción de la proteína. Las enzimas AARS se pueden encontrar en todos los organismos vivos y se cree que se encuentran entre las primeras proteínas que se originaron en la Tierra.
Para comprender si estas proteínas no catalíticas tenían actividades biológicas únicas, los investigadores expresaron y purificaron enzimas recombinantes Fragmentos de AARS, probándolos en ensayos basados en células para proliferación, diferenciación celular y regulación transcripcional, entre otros fenotipos. Examinamos a través de docenas de ensayos biológicos y encontramos que estas variantes operan en muchas vías de señalización, dijo Schimmel.
Este es un hallazgo interesante y se ajusta al paradigma existente de que, en muchos casos, se procesa un solo gen. de varias maneras [en la célula] para tener funciones alternativas, dijo Steven Brenner, investigador de genómica computacional de la Universidad de California, Berkeley.
El equipo ahora está investigando las funciones potencialmente únicas de estas proteínas variantes de empalme con mayor detalle tanto en tejido humano como en organismos modelo. Por ejemplo, aún no está claro si alguna de estas variantes se une directamente a los ARNt.
Creo que [estas proteínas] desempeñarán algunas funciones biológicas, dijo Tao Pan, que estudia las funciones funcionales de los ARNt en el Universidad de Chicago. Soy muy optimista de que de futuros estudios sobre estas variantes surgirán funciones biológicas interesantes.
Brenner estuvo de acuerdo. Podría haber roles biológicos muy diferentes [para algunas de estas proteínas]. La biología es muy creativa en ese sentido, [es] capaz de generar nuevas funciones muy diversas utilizando combinaciones de dominios de proteínas existentes. Sin embargo, es probable que la baja abundancia de estas variantes restrinja sus funciones celulares potenciales, anotó.
Debido a que las AARS se encuentran entre las proteínas más antiguas, es probable que estas enzimas antiguas hayan estado sujetas a muchos cambios a lo largo del tiempo. tiempo, dijo Karin Musier-Forsyth, quien estudia traducción de proteínas en la Universidad Estatal de Ohio. Según Musier-Forsyth, ya se sabe que las sintetasas tienen funciones no traduccionales y localizaciones diferenciales. Al igual que la adición de modificaciones postraduccionales, la variación de empalme ha evolucionado como otra forma de reutilizar la función de la proteína, dijo.
Una de las variantes de la proteína fue capaz de estimular la formación de fibras musculares esqueléticas ex vivo y regular al alza los genes involucrados. en la diferenciación de células musculares y el metabolismo en mioblastos esqueléticos humanos primarios. Esto fue realmente sorprendente, dijo Musier-Forsyth. Esto sugiere que, tal vez, los péptidos derivados de estas variantes de empalme podrían usarse como terapias basadas en proteínas para una variedad de enfermedades.
WS Lo et al., Human tRNA synthetase catalytic nulls with different functions , Science, doi:10.1126/science.1252943, 2014.
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