Epigenética de la inmunidad innata entrenada

WIKIMEDIA, CHRISTOPH BOCK (INSTITUTO DE INFORMÁTICA MAX PLANCK) Los análisis epigenéticos y de transcripción de todo el genoma de monocitos y macrófagos han descubierto dos vías cruciales que impulsan el entrenamiento de los macrófagos: una forma recientemente descubierta de memoria inmune innata. ;según dos estudios publicados en Science hoy (25 de septiembre). Junto con un tercer artículo que documenta la diversidad transcripcional de los primeros progenitores de células inmunitarias, los estudios presentan los últimos resultados de la iniciativa europea BLUEPRINT en curso, cuyo objetivo es descifrar los epigenomas de las células sanguíneas durante la salud y la enfermedad.

&ldquo ;Hicieron un análisis transcriptómico y epigenómico muy exhaustivo de estas células y . . . descubren no solo vías inmunológicas, lo que sería de esperar, sino también, curiosamente, algunas vías metabólicas que pueden ser importantes para los diferentes fenotipos inmunológicos de estas células” dijo Ofer Levy del Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, quien no participó en los estudios.

Los monocitos son parte del sistema inmunitario innato….

En los humanos, el sistema inmunitario tiene dos brazos: innato y adaptativo. La opinión tradicional es que la inmunidad innata es de acción amplia y no específica, mientras que la inmunidad adaptativa establece memorias para patógenos muy específicos, explicó Christine Stabell Benn, profesora de salud global en el Statens Serum Institute en Copenhague, quien tampoco participó en el estudios. Entonces, si administras una vacuna contra el sarampión, induces inmunidad protectora contra el sarampión y nada más. Pero, agregó, lo que hemos visto en nuestros estudios epidemiológicos es que las vacunas [también] tienen efectos no específicos. La vacuna Bacille Calmette-Gurin (BCG), por ejemplo, confiere protección contra una variedad de infecciones con otros microorganismos y los macrófagos entrenados parecen ser los responsables. Los nuevos artículos, dijo Stabell Benn, ahora proporcionan los mecanismos moleculares detrás de estas observaciones epidemiológicas.

Mihai Netea, profesor de medicina en la Universidad de Radboud en los Países Bajos y autor de dos de los artículos, ha caracterizado macrófagos entrenados en la placa, en animales y en personas sanas, comparando el fenotipo entrenado con macrófagos tolerantes, macrófagos ingenuos (ni entrenados ni tolerantes) y monocitos. Pero para tener una idea más amplia de lo que define a estas células diferentes pero relacionadas, acudí al grupo de Hank [Hendrik] Stunnenberg y le pedí ayuda con la epigenética, dijo Netea. Stunnenberg es profesor de biología molecular en la Universidad de Radboud, autor de los tres artículos y coordinador del consorcio BLUEPRINT.

Netea, Stunnenberg y sus colegas recolectaron monocitos de personas sanas y de ellos derivaron los tres tolerantes a los tipos de macrófagos, entrenados e ingenuos. En estos cuatro tipos de células, luego analizaron las distribuciones de todo el genoma de cuatro indicadores epigenéticos de actividad génica: hipersensibilidad a la ADNasa y tres modificaciones diferentes de histonas: trimetilación de la histona H3 en la lisina 4, monometilación de la histona H3 en la lisina 4 y acetilación de la histona H3 en la lisina. 27. También analizaron la transcripción de todo el genoma y la unión del factor de transcripción.

Juntos, los análisis señalaron genes y vías específicos que definían los cuatro tipos de células, así como los genes que rodean las regiones reguladoras. De particular interés fue el descubrimiento de que los genes asociados con la señalización a través del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), una molécula que regula el metabolismo celular, entre otros procesos, y la glucólisis, una vía que produce energía a partir de la glucosa, se activaron específicamente en los macrófagos entrenados.

El equipo pasó a demostrar que estas dos vías eran necesarias para desarrollar el fenotipo entrenado. Los monocitos cultivados en los que se inhibía la señalización de AMPc o la vía de la glucólisis mostraban una producción alterada de citocinas inducidas por el entrenamiento. La inhibición de AMPc o de la glucólisis en ratones aumentó la susceptibilidad a infecciones secundarias tras el entrenamiento de la inmunidad innata.

Tanto el entrenamiento como la inducción de tolerancia en los macrófagos tienen una serie de implicaciones clínicas, explica Netea. Por ejemplo, demasiada tolerancia puede causar inmunoparálisis, una complicación potencialmente mortal de la sepsis, dijo. Tales pacientes podrían ser ayudados, agregó Stunnenberg, si pudiéramos darle la vuelta a una célula paralizada y activarla. Pero el entrenamiento también puede ser perjudicial para el huésped en algunas situaciones, dijo Stabell Benn, al causar una inflamación excesiva, por ejemplo. Por lo tanto, agregó que tener la información epigenómica sobre estas células es importante en primer lugar, para comprender lo que está sucediendo, y en segundo lugar, porque ofrece el potencial tanto de regular a la baja las células con exceso de energía como de revitalizar aquellas. que han quedado paralizados.

L. Chen et al., Diversidad transcripcional durante compromiso de linaje de progenitores de sangre humana, Science, doi: 10.1126/science.1251033, 2014.

S. Cheng et al., glucólisis aeróbica mediada por mTOR y HIF-1 como base metabólica para la inmunidad entrenada, Science, doi: 10.1126/science.1250684 , 2014.

S. Saeed et al., Programación epigenética de la diferenciación de monocitos a macrófagos y la inmunidad innata entrenada, Science, doi: 10.1126/science.1251086, 2014.

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