Señales breves y fuertes
Notch1WIKIMEDIA, HANNES ROSTCLas señales celulares transmitidas a través de la proteína Notch son fundamentales para una variedad de procesos de desarrollo en animales. Pero, si están mal reguladas, estas señales pueden contribuir a patologías como el cáncer. Un informe publicado en Science Signaling ayer (24 de marzo) revela que parte del mecanismo que regula Notch es la adición de grupos metilo que aumentan la actividad de la proteína y aceleran su desaparición.
“Aunque antes se han encontrado otras modificaciones postraduccionales en el dominio intracelular de Notch, este es un nuevo tipo de modificación, y los efectos biológicos son intrigantes” El genetista Urban Lendahl del Instituto Karolinska en Suecia, que no participó en el trabajo, escribió en un correo electrónico a The Scientist.
«[La modificación] tanto conduce a la degradación de Notch, pero también es muy importante para la activación. Tiene un papel enigmático” coincidió el genetista Rhett Kovall de la Universidad de Cincinnati, quien tampoco participó…
Las proteínas Notch son una familia de receptores transmembrana conservados en todo el reino animal que son esenciales para el desarrollo embrionario y postnatal normal. Notch también es esencial para los procesos de diferenciación en curso en adultos, como la formación continua de nuevas células. Pero demasiada señalización de Notch puede ser perjudicial, causando una variedad de cánceres en humanos, incluidas las leucemias de células T y B, además de contribuir a algunos trastornos autoinmunes, explicó la inmunóloga Barbara Osborne de la Universidad de Massachusetts, Amherst, que no participó en el estudio. Entonces, un enfoque importante para muchos de nosotros es descubrir cómo podemos modificar las respuestas de Notch para que no arruines los efectos normales relacionados con el desarrollo, sino que regules los aspectos patogénicos.
La señalización de Notch se activa cuando el dominio extracelular de la proteína se une a su ligando expresado en una célula vecina. En respuesta a esta interacción, la porción intracelular de Notch se separa y viaja al núcleo para activar la transcripción de los genes diana. Franz Oswald, de la Universidad de Ulm en Alemania, y sus colegas decidieron investigar cómo se regula este extremo comercial de la proteína.
Usando técnicas bioquímicas, incluida la espectrometría de masas, el equipo identificó una metiltransferasa llamada asociada a coactivadores. arginina metiltransferasa 1 (CARM1) como socio de interacción directa del dominio intracelular Notch. CARM1, como su nombre lo indica, agrega grupos metilo al aminoácido arginina; el equipo confirmó que cinco argininas en la proteína intracelular Notch fueron metiladas por CARM1.
Queríamos saber qué efecto tiene esta metilación, dijo Oswald, por lo que hicimos mutaciones de las cinco argininas. La versión no metilable resultante de Notch resultó ser mucho más estable que la proteína de tipo salvaje, que normalmente se degrada muy rápidamente, explicó Oswald. A pesar de que la proteína mutante era considerablemente más resistente a la degradación, su actividad se redujo.
Un modelo matemático basado en la información existente sobre la degradación de Notch y las tasas de activación de genes, así como en los datos de los propios experimentos de Oswald, sugirió que la metilación le da a la proteína de tipo salvaje una respuesta muy fuerte y corta. . . como un destello transcripcional, dijo Oswald. Mientras que con la proteína mutante no metilable, tiene una actividad más baja, pero es prolongada. Estos resultados podrían ayudar a explicar cómo las mutaciones en estos residuos metilables, que se sabe que están presentes en algunos pacientes humanos con cáncer, afectan la dinámica de las proteínas, dijo Oswald.
La señalización de Notch depende mucho del contexto y del tejido, dijo Kovall. . Por ejemplo, la mayoría de las veces Notch es un oncogén, pero hay varios casos en los que en realidad es un supresor de tumores. . . es increíblemente complejo.
Desentrañar estas complejidades es fundamental, sin embargo, porque se suma a nuestro conjunto de herramientas sobre cómo podríamos considerar regular la señalización de Notch en circunstancias patógenas, dijo Osborne.
k Hein et al., La metilación específica del sitio de Notch1 controla la amplitud y la duración de la respuesta de Notch1, Science Signaling, 8:ra30, 2015.
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