Vías alternativas producen nuevos antibióticos
UNIVERSIDAD DEL ESTADO DE NUEVA YORK EN BUFFALO
Durante décadas, los científicos han buscado formas de hacer versiones alternativas de antibióticos producidos naturalmente por bacterias y hongos con la esperanza de expandir la actividades de los medicamentos disponibles. En un estudio publicado hoy (29 de mayo) en Science Advances, investigadores de la Universidad Estatal de Nueva York (SUNY) en Buffalo informan sobre una técnica que les permitió fabricar 42 nuevas versiones del antibiótico eritromicina, tres de los cuales mostró actividad contra las bacterias resistentes a los medicamentos.
“Estaba pensando que tal vez haríamos una quinta parte de la cantidad [de compuestos] que realmente hicimos” dijo Blaine Pfeifer, ingeniero químico y biológico de Buffalo, quien dirigió el estudio.
La bacteria Saccharopolyspora erythraea produce naturalmente eritromicina, pero al igual que muchos organismos productores de antibióticos, S. erythraea no es la mejor cepa de laboratorio. Los requisitos únicos de crecimiento y la falta de herramientas genéticas dificultan la ingeniería de estos organismos…
Para llegar al punto en el que podrían alterar la biosíntesis de la eritromicina, Pfeifer y sus colegas trabajaron para trasplantar toda su ruta bioquímica en la especie amigable con el laboratorio E. coli. Obtener E. coli para expresar y usar las enzimas correctamente tomó años de retoques y optimización, dijo Pfeifer.
En 2010, el laboratorio de Pfeifer logró esta hazaña, sentando las bases para el estudio actual. Una vez que pasamos por todos los dolores de crecimiento para establecer el proceso, tuvimos esta caja de herramientas sin precedentes, dijo.
Para el presente estudio, el postdoctorado Guojian Zhanga en Pfeifers explotó esta caja de herramientas para construir sobre el sistema mediante la introducción vías enzimáticas que podrían alterar un grupo de azúcar añadido hacia el final de la síntesis de eritromicina. Para reconstituir estas vías en E. coli, Zhang tomó prestados genes de otras especies bacterianas. Estaba haciendo una especie de Frankenstein, juntando todas estas enzimas, dijo Pfeifer.
Zhang diseñó 16 vías diferentes e introdujo cada una en una E diferente. coli cepas. Luego alimentó a la bacteria con un precursor de eritromicina que también se produjo en E. coli y analizó los productos resultantes mediante espectrometría de masas. Todas las vías produjeron grupos de azúcar únicos que se unieron con éxito al precursor de la eritromicina, formando 42 compuestos análogos. Los probó contra una cepa resistente a la eritromicina de Bacillus subtilis y descubrió que tres de estos compuestos inhibían el crecimiento de la bacteria.
Pfeifer dijo que estaba sorprendido de lo bien que funcionó la técnica. Este sistema tenía un nivel de flexibilidad que no anticipamos, le dijo a The Scientist. La flexibilidad de las enzimas para aceptar sustratos de azúcar alternativos fue una característica fundamental del estudio, dijo Kira Weissman, ingeniera biológica de la Universidad de Lorraine en Francia que no participó en el trabajo.
En el futuro, Pfeiffer dijo que su equipo planea apuntar a otros grupos de azúcar en la molécula de eritromicina. Hay muchas oportunidades de variación con este sistema porque es muy complejo, dijo.
Zhang dijo que el diseño experimental podría permitir a otros investigadores hacer variaciones similares de otros productos naturales, o productos naturales no naturales, como son comúnmente llamados. La ruta de la eritromicina es la ruta de productos naturales mejor caracterizada, lo que la convierte en una especie de sistema modelo para la ingeniería biosintética. Comenzaron con un sistema que producía muy bien, dijo Weissman.
Queda mucho trabajo por hacer para generalizar esta técnica a otros compuestos. El equipo de Pfeiffer está abordando este desafío trabajando primero para trasplantar vías para otros antibióticos y medicamentos contra el cáncer en E. coli. En teoría, esta idea podría aplicarse a todo tipo de productos naturales, dijo.
G. Zhang, et al. Adaptación de la modularidad de la vía en la biosíntesis de análogos de eritromicina diseñados heterólogamente en E. coli, Science Advances, doi:10.1126/sciadv.1500077, 2015.
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