Neutralizar el VIH
WIKIMEDIA, NIHLos anticuerpos ampliamente neutralizantes, aquellos que podrían aplastar una amplia franja de tipos de virus, son el objetivo supremo del desarrollo de vacunas contra el VIH. Aunque algunas personas infectadas con el VIH desarrollan estos anticuerpos de forma natural con el tiempo, los científicos no han podido recapitularlos a través de vacunas desarrolladas en el laboratorio. Ahora, tres estudios publicados hoy (18 de junio) presentan dos estrategias diferentes para inducir anticuerpos tan ampliamente neutralizantes.
“Creo que ambos [enfoques] tienen mérito” dijo John Mascola, director del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, que financió la investigación. «A la larga, los dos podrían ser complementarios».
La estrategia madura
El VIH no es un solo virus, sino una colección de diversas variantes. Entonces, una vacuna práctica generaría anticuerpos que reconocieran un elemento común entre todos ellos, a saber, epítopos conservados del escudo de glicano que rodea al virus.
El desarrollo…
Para probar si el trímero podía desencadenar una respuesta inmune, Moore, junto con Rogier Sanders de la Universidad de Amsterdam y sus colaboradores, administraron la molécula, llamada BG505 SOSIP.664, a conejos y monos.
Mostraron hay una diferencia real, dijo William Schief, investigador del VIH en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, quien es autor de los tres estudios. Cuando usa su trímero diseñado, pueden inducir niveles mucho más altos de anticuerpos neutralizantes contra una cepa particular a partir de la cual construyó su trímero, en comparación con otros métodos anteriores para hacer trímeros.
Aunque BG505 SOSIP.664 generó potentes anticuerpos neutralizantes contra el VIH, tenía una gama estrecha de objetivos virales, informaron los autores en Science. Solo neutraliza el virus de secuencia coincidente. No tiene la amplitud, le dijo Moore a The Scientist. Aún así, agregó, incluso sin una respuesta limitada, no habría nada sobre lo que construir. Demuestra la capacidad del método para futuras mejoras. Así que es una receta para mejorar el diseño y mejorar la estrategia que tiene una posibilidad razonable de llegar a alguna parte.
Mascola, que no participó en ninguna de las investigaciones, dijo que el estudio de Moore representa los primeros experimentos sistemáticos en un nativo. buscando trímero. Eso es un gran avance para este campo, dijo. Ahora que Moore, Sanders y sus colegas han establecido esta capacidad para hacer recortadores, en los próximos meses y años habrá mucho progreso en la construcción de esta plataforma.
El trato combinado
En un segundo artículo de Science, un grupo dirigido por Schief adoptó un enfoque diferente. En lugar de buscar un trímero para activar anticuerpos ampliamente neutralizantes, el equipo de Schiefs diseñó un antígeno, llamado eOD-GT8, que provocaría los anticuerpos que preceden a los anticuerpos maduros y ampliamente neutralizantes que se desarrollan después de que un organismo ha estado expuesto a un virus durante algún tiempo. .
Estos anticuerpos de línea germinal reflejan el punto de partida en la respuesta inmune; a medida que continúa una infección, los anticuerpos acumulan mutaciones que les permiten ubicarse con mayor precisión en los elementos conservados de un virus (y, por lo tanto, se vuelven ampliamente neutralizantes). Una estrategia de diseño de vacunas sería imitar este proceso: comenzar con un antígeno dirigido a la línea germinal y, con exposiciones secuenciales a antígenos cada vez más refinados, persuadir al sistema inmunitario para que desarrolle las mutaciones de anticuerpos apropiadas para que sean ampliamente neutralizantes.
La lógica del último estudio de Schiefs, entonces, era ver si eOD-GT8 podía impulsar la reacción inmunológica inicial. Los investigadores diseñaron genéticamente un ratón para que expresara parte de un anticuerpo humano que se predijo que se parecería a la llamada secuencia de la línea germinal. Para deleite de Schiefs, los investigadores descubrieron que la administración de eOD-GT8 a los ratones generaba los anticuerpos. «Demostramos sólidamente que el anticuerpo dirigido a la línea germinal que se supone que es el primero en la fila hace el trabajo», le dijo a The Scientist.
Mientras tanto, un tercer grupo, dirigido por Michel Nussenzweig en La Universidad Rockefeller y sus colegas, realizaron experimentos similares a los del equipo de Schiefs, pero llevándolos un paso más allá. Los investigadores generaron una segunda línea de ratones que también expresaba un gen de anticuerpo humano, pero este anticuerpo contenía numerosas mutaciones que reflejaban un anticuerpo en camino de convertirse en uno ampliamente neutralizante.
Al igual que el grupo de Schiefs, el equipo de Nussenzweigs también encontró que eOD-GT8 fue eficaz para iniciar una respuesta inmunitaria por anticuerpos de la línea germinal, pero, como era de esperar, esta respuesta no pudo neutralizar el VIH. También similar a los resultados del grupo anterior, BG505 SOSIP.664 fue ineficaz para producir una respuesta inmune en ratones que expresaban el gen precursor del anticuerpo.
Pero en ratones con el anticuerpo mutado casi maduro, BG505 SOSIP.664 células B suficientemente activadas, informaron los investigadores en Cell. Cuando usamos el antígeno nativo en [estos] ratones, obtenemos una neutralización más amplia que si usamos el antígeno dirigido a la línea germinal, dijo la coautora del estudio Pia Dosenovic, postdoctorado en el laboratorio de Nussenzweigs.
El estudio Coathor Lotta von Boehmer, instructora de investigación clínica en el grupo Nussenzweigs, dijo que los resultados apuntan a la necesidad de una estrategia de combinación que aproveche varios antígenos. Para desencadenar la actividad inmunitaria inicial, explicó, es necesario un antígeno dirigido a la línea germinal (como eOD-GT8). Luego, en una etapa posterior de la respuesta inmunitaria, un antígeno de aspecto nativo podría provocar los anticuerpos ampliamente neutralizantes necesarios para eliminar el virus. Por primera vez, mostramos in vivo que necesitarás varios antígenos para guiar la respuesta inmune, dijo von Boehmer a The Scientist.
¿Listo para los humanos?
Schief dijo que eOD-GT8, el anticuerpo dirigido a la línea germinal, está listo para ensayos clínicos. Si bien no se espera que una inyección de eOD-GT8 prevenga la infección por VIH, podría permitirles a los investigadores saber si están en el camino correcto. Si esa inmunización inicial no produce una reacción, los investigadores tendrán que repensar su enfoque. Pero si pone en marcha la respuesta inmunitaria, pueden comenzar a diseñar los inmunógenos que serían los siguientes pasos en la secuencia de la vacuna en el camino hacia anticuerpos ampliamente neutralizantes.
Creemos que es el momento adecuado para averiguarlo, dijo Schief. Su equipo se reunirá con los reguladores federales en las próximas semanas para discutir un ensayo clínico.
Ambos enfoques han cruzado un umbral en el laboratorio. . . proporcionar suficiente justificación científica para las pruebas en humanos, dijo Mascola.
P. Dosenovic et al., Inmunización para anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH-1 en ratones humanos Ig knockin, Cell, 161:1-11, 2015.
JG Jardine et al., Preparando una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizantes al VIH-1 usando un inmunógeno dirigido a la línea germinal, Science, doi:10.1126/science.aac5894, 2015.
RW Sanders et al., Anticuerpos neutralizantes del VIH-1 inducidos por recortadores de envoltura de tipo nativo, Science, doi:10.1126/science.aac4223, 2015.
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