Hacia la detección del cáncer basada en la sangre
ISTOCK.COM/NANOSi bien la detección de tumores sólidos sigue siendo un procedimiento de rutina en el diagnóstico del cáncer, las tecnologías modernas, como la secuenciación de próxima generación, han permitido a los científicos rastrear el cáncer más allá de sus tejidos de origen y en mayor detalle. Muchos tumores arrojan células sueltas, vesículas llamadas exosomas y rastros de ADN en la sangre y otros fluidos corporales. Investigaciones recientes han demostrado que dichos desechos pueden servir como marcadores para monitorear la progresión de la enfermedad e incluso ayudar a los investigadores a diagnosticar cánceres antes de que aparezcan los síntomas.
Resulta que el ADN tumoral puede detectarse en muestras de sangre extraídas de forma rutinaria. En un estudio publicado el mes pasado (5 de junio) en JAMA Oncology, por ejemplo, los investigadores que examinaron muestras de sangre de más de 4000 mujeres embarazadas extraídas con el fin de identificar anomalías cromosómicas en el feto identificaron tres casos de cánceres maternos: un carcinoma de ovario, un linfoma folicular y un linfoma de Hodgkin. “En la mayoría de estos tumores, incluso en los de bajo grado, encontramos…
Este tipo de biopsias líquidas no son exclusivas de las muestras de sangre y plasma. En otros estudios, los investigadores correlacionaron el riesgo de recurrencia del cáncer de vejiga con los niveles de ADN metilado en la orina, detectaron ADN del cáncer de intestino en muestras de heces e identificaron mutaciones relacionadas con el cáncer en la saliva de pacientes con carcinomas de cabeza y cuello. Anteriormente, tales pruebas moleculares se usaban para monitorear enfermedades avanzadas y metástasis. Ahora, con herramientas cada vez más precisas, se pueden identificar pequeñas cantidades de células cancerosas y ADN en la sangre incluso en las etapas más tempranas de la enfermedad.
Las heces y la orina pueden detectar el cáncer colorrectal o de vejiga, pero la sangre tiene la capacidad al menos conceptualmente para detectar todos los cánceres, dijo Bert Vogelstein de la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Logísticamente, sin embargo, el desafío ha sido detectar cantidades muy pequeñas de ADN.
Evidencia común
El año pasado, en un estudio de 640 pacientes publicado en En Science Translational Medicine, los investigadores informaron que el ADN tumoral circulante podría detectarse en el plasma para aproximadamente del 40 al 70 por ciento de varios tipos de cáncer, incluidos el de cerebro, el de próstata y el de ovario. En el cáncer colorrectal avanzado, por ejemplo, el ADN tumoral circulante podría utilizarse para identificar mutaciones en el gen KRAS en el 87 % de los casos.
Las células cancerosas intactas también pueden pasar al torrente sanguíneo. . Los primeros intentos de atrapar estas células tumorales circulantes (CTC) se basaron en la identificación de antígenos de superficie u otros marcadores. Pero los CTC pueden usar diferentes máscaras moleculares según el tipo de tumor, el estadio de la enfermedad y otros factores. Sin embargo, a principios de este año, Mehmet Toner de la Escuela de Medicina de Harvard y sus colegas demostraron en Nature Methods que los dispositivos de microfluidos podrían atrapar estas células utilizando métodos físicos independientes de los marcadores específicos de tumores de la sangre entera. Las células intactas tienen un valor tremendo, dijo Toner a The Scientist. Puede observar el ADN, el ARN, las moléculas de señalización, los patrones de fosforilación, la epigenética es mucho más rico [que un solo biomarcador]. A largo plazo, podríamos cultivar estas células para probar la susceptibilidad a los fármacos, realmente [avanzando hacia] la medicina personalizada.
Además del ADN y las células completas, estudios recientes sugieren que los exosomas que desprenden las células tumorales también pueden servir como biomarcadores de cáncer sustitutos. El mes pasado (24 de junio), un equipo dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston describió en Nature una prueba de suero para exosomas que transportan ADN, ARN y proteínas que podrían usarse para detectar con éxito distinguir a los pacientes con cáncer de páncreas en estadio temprano y tardío de aquellos con enfermedad pancreática benigna o sujetos sanos.
Pero la rareza de los rastros tumorales circulantes, ya sean fragmentos de ADN, CTC completos o vesículas expulsadas, hasta ahora ha hecho que la aplicación clínica un reto. Según Vogelstein, mejorar la sensibilidad y especificidad de dichas pruebas moleculares será crucial para establecer su utilidad clínica. Además de eliminar los resultados falsos positivos de las pruebas que concluyen que hay cáncer donde no lo hay, también es esencial comprender por qué algunos tumores no se pueden rastrear en la sangre y otros fluidos.
Actualmente, no sabemos si las limitaciones son técnicas o biológica, dijo Vogelstein. Hemos encontrado que entre el 40 y el 70 por ciento de los tumores son detectables. Pero si los cánceres en etapa temprana restantes no secretan nunca una sola molécula de ADN tumoral circulante, entonces no importa cuán buena sea nuestra tecnología.
Gran parte de la biología básica tampoco está clara, Tim Forshew de la Universidad College London le dijo a The Scientist por correo electrónico. Todavía no sabemos completamente cómo el ADN tumoral circulante llega al torrente sanguíneo y cómo difiere esto para los diferentes tipos de cáncer. Tampoco entendemos completamente qué influye en la rapidez con que se elimina de la sangre.
No obstante, la posibilidad de utilizar un simple análisis de sangre para diagnosticar el cáncer y guiar las estrategias de tratamiento ha inspirado a una avalancha de empresas que ahora están compitiendo para crear ensayos.
Aplicaciones tempranas
El interés comercial en los marcadores tumorales circulantes es enorme, dijo Forshew, quien dirige el desarrollo técnico en Inivata, una de varias empresas que ofrecen pruebas de diagnóstico basadas en el ADN tumoral circulante. Para Forshews, una de las aplicaciones más importantes de tales tecnologías será el estudio de la genética de los cánceres que no se pueden biopsiar fácilmente.
Varias otras compañías, incluidas Epic Sciences, Johnson & Johnsons Janssen Diagnostics, SRI International y Guardant actualmente ofrecen pruebas para el ADN y las células tumorales circulantes. Sin embargo, las aplicaciones clínicas de estas pruebas hasta ahora se han limitado a monitorear la metástasis y, en menor medida, la respuesta al tratamiento.
Los científicos que realizan estudios clínicos están trabajando para correlacionar el ADN tumoral en el torrente sanguíneo con parámetros específicos de la enfermedad. como el riesgo de recurrencia después de un procedimiento quirúrgico para extirpar un tumor. Esto es diferente a predecir el pronóstico, dijo Vogelstein. En realidad, está detectando la presencia de una enfermedad oculta que aún no se ha manifestado en términos clínicos o radiológicos para que podamos implementar terapias que podrían ser curativas [si se comienzan lo suficientemente temprano].
Trabajando con Vogelstein, Jeanne Tie de Walter y el Instituto de Investigación Médica Eliza Hall en Melbourne, Australia, y sus colegas están utilizando el ADN tumoral circulante para evaluar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de la quimioterapia después de la cirugía para el cáncer de intestino en etapa II. Por lo general, una gran fracción de pacientes recibe quimioterapia adyuvante después de la cirugía. Pero solo entre el 4 y el 5 por ciento de los pacientes parecen beneficiarse. Para el resto, la cirugía resulta suficiente o el cáncer reaparece a pesar de la quimioterapia. Los resultados preliminares del equipo, presentados en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica del año pasado, sugieren que el riesgo de recurrencia se correlaciona estrechamente con los niveles circulantes de ADN tumoral. Los investigadores ahora están planeando un ensayo aleatorizado más grande para evaluar la utilidad del ADN tumoral circulante para informar la administración de quimioterapia. Al usar el análisis de sangre para guiar la quimioterapia, no solo podríamos mejorar la supervivencia, sino también reducir la cantidad de pacientes que reciben quimioterapia [innecesaria], dijo Tie.
ADN tumoral, CTC y exosomas derivados de tumores son marcadores de mayor valor que las medidas utilizadas anteriormente, como el antígeno prostático específico, que son liberados incluso por células sanas, según Toner. Estos nuevos marcadores ofrecen una oportunidad increíble para controlar el cáncer, dijo. Anteriormente, siempre estábamos un paso por detrás de la enfermedad y tratábamos de ponernos al día. Con estas herramientas más específicas y sensibles, finalmente podemos dar un paso adelante.
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