AAAAA es para traducción detenida
Ribosoma que traduce ARNmWIKIMEDIA, NICOLLE RAGER, NATIONAL SCIENCE FOUNDATIONLa interrupción de la maquinaria de traducción de proteínas mientras lee una transcripción de ARN mensajero (ARNm) es rara pero problemática. Un nuevo estudio publicado hoy (24 de julio) en Science Advances revela que una de las causas de tal detención es la propia secuencia de ARNm, específicamente, cadenas de múltiples nucleótidos de adenosina (A). Aunque este estancamiento de la traducción en tramos de poli(A) se había observado previamente, se pensó que los aminoácidos codificados eran los culpables. El hallazgo de que, de hecho, los nucleótidos son los responsables podría tener implicaciones importantes para las mutaciones genéticas que antes se consideraban silenciosas o sinónimas.
“Que es realmente la secuencia de ARN y no la secuencia de proteína lo que es importante—que fue un hallazgo fortuito, y lo que es hermoso. . . es que le dieron seguimiento” dijo el genetista celular y molecular Jonathan Dinman de la Universidad de Maryland, quien no participó en el trabajo. “Estaban buscando…
Los ribosomas, las proteínas que leen las secuencias de codones de los transcritos de ARNm y los traducen en cadenas de aminoácidos, ocasionalmente se estancan. Y cuando lo hacen, el resultado general es la degradación tanto del ARNm como de la proteína sin terminar. Hay varias razones para la detención ribosómica, incluidas las mutaciones en la secuencia del ARNm o las estructuras secundarias intransitables formadas por el plegamiento aberrante del ARN. Sin embargo, también se cree que se produce estancamiento si un ribosoma encuentra un tramo de ARNm que codifica múltiples aminoácidos básicos, como argininas o lisinas, o si pierde el codón de parada y, sin darse cuenta, traduce una cola de poli(A) de transcripción a una secuencia no codificante que protege y ayuda a transportar los ARNm. pero que codificaría para múltiples lisinas si se tradujera.
Una teoría era que las cargas positivas combinadas de los aminoácidos básicos provocan una interacción con el túnel de salida de carga negativa de los ribosomas, a través del cual emerge la cadena peptídica en crecimiento. Esencialmente, se atascan, explicó Dinman, Estriñen el ribosoma.
Pero Rachel Green de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y sus colegas hicieron un descubrimiento extraño. Descubrieron que los ribosomas bacterianos eran más propensos a detenerse en cadenas de lisinas si estaban codificados por codones AAA que por codones AAG. Eso fue realmente desconcertante y. . . para ser honesto, fue una sorpresa para nosotros, dijo Sergej Djuranovic, quien anteriormente fue un postdoctorado en el laboratorio de Greens y ahora es profesor asistente de biología celular y fisiología en la Universidad de Washington en St. Louis. Nadie había observado realmente las diferencias entre las secuencias de ARNm, o codones, para los aminoácidos básicos, dijo.
El equipo de Djuranovics ha descubierto ahora que los nucleótidos particulares marcan la diferencia. En células humanas, los investigadores demostraron que las construcciones de genes informadores que contenían tramos de lisinas codificadas por múltiples codones AAA producían considerablemente menos proteínas y tenían una estabilidad de ARNm reducida que las construcciones equivalentes que contenían múltiples lisinas codificadas por AAG. Además, descubrieron que las construcciones que contenían múltiples argininas, un aminoácido básico codificado por codones AGG o CGA, no mostraban ninguna reducción de este tipo en la producción de proteínas o la estabilidad del ARNm.
Hay un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que puede haber una reducción significativa pausas en el alargamiento de la traducción, dijo el biólogo molecular de ARN Jeff Coller de la Universidad Case Western Reserve, quien tampoco participó en el estudio, y en este caso lo que están diciendo es que hay características intrínsecas en el ribosoma, de modo que tiene dificultades con ciertos tramos de nucleótidos, es decir, con poli(A).
Los análisis bioinformáticos de los genomas de vertebrados revelaron que en los genes que contenían tramos de tan solo tres lisinas seguidas, la posibilidad de que estas lisinas fueran codificadas por múltiples codones AAA era significativamente mayor. menos que la posibilidad de que sean codificados por codones AAG. Esto sugirió que las secuencias de poli(A) han sido evolutivamente seleccionadas en contra, como sería de esperar si realmente provocan que los ribosomas se detengan.
Los resultados también sugirieron que mutaciones aparentemente silenciosas en tramos de poli-lisinasa que alteran las secuencias de codones, pero no los aminoácidos, podrían no ser tan silenciosas después de todo. De hecho, el equipo de Djuranovics demostró que en tramos de polilisina de genes humanos reales, la mutación de los codones AAG en codones AAA disminuyó constantemente la expresión de proteínas y la estabilidad del ARNm, mientras que la mutación de los codones AAA en AAG tuvo el efecto contrario. La gente a menudo piensa en las mutaciones sinónimas como algo que no es dañino, dijo Djuranovic, pero lo que implica es que si mutas este motivo [fila de codones de lisina], puedes desregular estos genes.
LL Arthur et al., Control de traducción mediante codificación de lisina Secuencias ricas en A, Science Advances, 1:e1500154, 2015.
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