Enzima de doble filo
Linfoma de BurkittFLICKR, ED ETHMANLa citosina desaminasa (AID) inducida por activación es una enzima crítica para proteger contra la malaria y otras enfermedades infecciosas. También puede desempeñar un papel clave en el desencadenamiento del linfoma de Burkitt, el cáncer infantil más común en el África subsahariana, según un estudio publicado hoy (13 de agosto) en Cell. Aunque los científicos han observado una conexión entre la malaria y el linfoma de Burkitt durante décadas, resultó difícil descubrir el mecanismo biológico detrás de la asociación. Científicos de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York ahora han demostrado que la infección prolongada de malaria en ratones aumenta la producción de linfocitos B y AID, y que la AID elevada probablemente conduce al linfoma de Burkitt.
“Es realmente innovador para hacer avanzar el campo” dijo Rosemary Rochford, inmunóloga y microbióloga de la Universidad de Colorado, Denver, que no participó en la investigación. “Esta ha sido una pregunta clave en el campo durante mucho tiempo: ¿Cuál es el papel de…
Aunque había una amplia evidencia epidemiológica que asociaba la infección por malaria con el linfoma de Burkitt, un desafío era la falta de de un modelo animal para investigar la conexión. Rochford señaló que los ratones transgénicos utilizados en el presente estudio llenan ese vacío. Es el primer modelo animal que se ha encontrado para demostrar que la infección por Plasmodium puede promover el desarrollo de linfoma, dijo.
Los Rockefeller Davide Robbiani, Michel Nussenzweig y sus colegas infectaron ratones de tipo salvaje. con Plasmodium chabaudi, causando infecciones a largo plazo similares a la malaria en ratones. Descubrieron que los linfocitos B tenían una respuesta potente y duradera y que estas células expresaban altos niveles de AID. AID remodela el ADN de los genes de anticuerpos, un proceso que es necesario para crear la amplia gama de anticuerpos producidos por los linfocitos B. Pero AID no es una enzima muy precisa, dijo Robbiani. No solo hace su trabajo fisiológico, sino que ataca otras regiones del ADN en el genoma y provoca roturas y translocaciones del ADN.
Luego, los investigadores infectaron a dos grupos de ratones transgénicos. Ambos tenían P53 en sus linfocitos B eliminados para imitar la mutación humana que se encuentra con frecuencia en el linfoma de Burkitt. Un grupo de animales mostró una función AID normal mientras que el otro tenía deficiencia de AID. Todos los ratones que tenían AID funcional desarrollaron linfomas. De los que tenían AID deficiente, solo alrededor de un tercio desarrollaron linfomas, pero también eran mucho más susceptibles al parásito. En ausencia de AID, los ratones morían de malaria. Muestra cuán crucial es la enzima para proteger contra la malaria, dijo Robbiani.
Dado que los ratones no estaban infectados con una especie de Plasmodium que infecta a los humanos, se necesita más evidencia para confirmar que La SIDA juega un papel similar en la conexión entre la infección por malaria humana y el linfoma de Burkitt.
Otro factor de complicación es que, al menos en humanos, el virus de Epstein-Barr (EBV) también está asociado con el linfoma de Burkitt. Se necesitarán más investigaciones para determinar si el EBV y los parásitos Plasmodium interactúan. Lo interesante sería comenzar a estudiar cómo el virus influye en esto, dijo Karl Munger, virólogo de la Universidad de Tufts que no participó en la investigación. Qué hace EBV y qué hace Plasmodium y cómo estas cosas realmente interactúan entre sí mecánicamente. Ahí es donde creo que está el dinero en este material.
Mientras tanto, los resultados del presente estudio apuntan a posibles aplicaciones clínicas. El linfoma de Burkitt afecta a un rango de edad relativamente estrecho: niños de cinco a diez años. Los programas de control de la malaria podrían explotar esta ventana de vulnerabilidad de Burkitt, dijo Kirk Deitsch, microbiólogo del Weil Cornell Medical College en la ciudad de Nueva York que no participó en el trabajo. Muchos niños pequeños con malaria crónica son asintomáticos, por lo que los médicos podrían administrar un tratamiento prospectivo.
Si la malaria está relacionada con el cáncer, el control de la malaria y el cáncer se unen, dijo Rochford. Si reducimos la malaria a través de diferentes métodos de control, vamos a reducir el linfoma de Burkitt.
D. Robbiani et al., La infección por Plasmodium promueve la inestabilidad genómica y el linfoma de células B dependiente de AID, Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07 .019, 2015.
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