Preparándose para la grasa parda

Las flechas indican dónde se encuentra la mayor parte de la grasa parda en el cuerpo humano.WIKIPEDIA, HGG6996

Grasa parda: la forma de tejido adiposo que quema, en lugar de almacenar, energía. Sólo recientemente se descubrió que existe en humanos adultos. Durante décadas, los investigadores supieron que estaba presente en los roedores, cuyas reservas de grasa parda son bastante grandes. Pero no fue hasta el advenimiento de las tomografías PET-CT que permitieron a los científicos finalmente obtener imágenes de la grasa parda en las personas, hace unos seis años.

"Si somos honestos, todavía no sabemos qué la función es de la grasa parda, especialmente en humanos,” dice Patrick Schrauwen, quien, junto con sus colegas de la Universidad de Maastricht en los Países Bajos, fue uno de los primeros investigadores en identificar la grasa parda en humanos adultos. Pero los científicos saben de qué es capaz el tejido: masticar calorías. Esta propiedad ha convertido a la grasa parda en un objetivo tentador para las terapias contra la obesidad. La pregunta es, agrega Schrauwen,…

Relájese

En los animales, los investigadores descubrieron hace años que el frío dispara la grasa parda, probablemente regular la temperatura corporal. Entonces, en los primeros experimentos de Schrauwen para buscar grasa parda en humanos, pidió a un grupo de jóvenes voluntarios varones que se sentaran en una habitación fría (16 C) durante dos horas. En esta condición, la grasa parda se iluminaba en los escaneos, pero a temperatura ambiente no era visible.

Los resultados demostraron que era posible manipular la grasa parda a través de la exposición al frío, pero ¿sería suficiente? para producir algún beneficio?

En 2013, Masayuki Saito de Tenshi College en Japón y sus colegas pusieron a prueba el frío. El equipo hizo que un pequeño grupo de voluntarios se sentara en una habitación fría (19 C) durante dos horas al día durante seis semanas. Las exploraciones PET-CT no solo mostraron una mayor actividad de la grasa parda, sino que la masa de grasa corporal de los participantes del estudio también se redujo en un pequeño porcentaje, mientras que los voluntarios de control no mostraron tales cambios.

Aunque el frío puede ser un poderoso estimulante para grasa parda, no es tan factible, dice Schrauwen. La gente no se va a sentar dos o tres horas al día en una habitación fría. No tienen tiempo. Una empresa está desarrollando ropa refrescante que la gente podría usar para estimular su grasa parda, pero aun así, los investigadores dicen que la clave para encender el interruptor de la grasa parda es sentir el frío. Es extremadamente incómodo, dice Bruce Spiegelman de la Escuela de Medicina de Harvard. Por lo tanto, el cumplimiento es un problema.

Lo que los científicos como Spiegelman realmente quieren desarrollar es un medicamento para la grasa parda.

Activar

La asediada búsqueda de una píldora para quemar grasa se ha extendido por décadas, con pocos éxitos y un puñado de grandes fracasos (piense: la metanfetamina administrada a las mujeres en el posparto en la década de 1940 y la prohibición de fen-phen en la década de 1990 después de que se expusieran sus efectos secundarios potencialmente fatales). ). Pero ningún intento de desarrollo de fármacos hasta la fecha se ha centrado específicamente en la grasa parda, dejando espacio en la imaginación para un medicamento para bajar de peso seguro, eficaz y duradero.

Hay varias formas de activar la grasa marrón. grasa aumentando cualquiera de los varios jugadores involucrados en la actividad de las células. Por ejemplo, a través de la unión de un receptor llamado TGR5, los ácidos biliares inducen a las células grasas marrones a quemar calorías. A principios de este año, Schrauwen demostró que dar a las mujeres una píldora que contenía el ácido biliar ácido quenodesoxicólico durante dos días aumentó su gasto de energía y la actividad de la grasa parda. Los resultados no fueron espectacularmente altos, dice. Eran efectos bastante pequeños. Pero si la industria farmacéutica diseñara agonistas de TGR5 más específicos, este podría ser el camino a seguir.

Otro objetivo es UCP1, o la proteína 1 de desacoplamiento mitocondrial, que hace que las células de grasa parda produzcan energía a través del calor en lugar de ATP. Wanzhu Jin, del Instituto de Zoología de la Academia de Ciencias de China en Beijing, está analizando sustancias químicas en modelos de ratones con obesidad en busca de aquellas que activan UCP1. Se ha estado dosificando con uno de estos compuestos prometedores, utilizado en la medicina tradicional china, durante meses. Hasta ahora no ha observado ningún efecto secundario, pero tampoco ha visto pérdida de peso.

En lugar de abrir nuevos caminos con compuestos novedosos, algunos investigadores están reutilizando medicamentos antiguos conocidos por estimular a los jugadores en el camino de la activación de la grasa parda. , con miras a perfeccionar su especificidad.

Patrick Rensen del Centro Médico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos, por ejemplo, está reviviendo el interés en un medicamento para bajar de peso llamado rimonabant que ya había estado en el mercado, pero fue retirado por efectos secundarios psiquiátricos. Se sabe que Rimonabant produce pérdida de peso al unirse a un receptor de cannabinoides, pero el mecanismo no estaba del todo claro. Rensen y sus colegas demostraron el año pasado que el fármaco funciona al aumentar la señalización noradrenérgica en la grasa parda cuando el receptor de cannabinoides está desactivado. Si fuera posible desarrollar una forma de rimonabant que no pudiera cruzar la barrera hematoencefálica, dice, tal fármaco podría ser prometedor.

También en la búsqueda de la reutilización de fármacos está Aaron Cypess del Instituto Nacional. de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. Está estudiando fármacos agonistas de los receptores 3-adrenérgicos que se sabe que activan la grasa parda y fomentan que la grasa blanca libere grasa en la sangre. En las décadas de 1980 y 1990, estos medicamentos se probaron para la pérdida de peso en ensayos clínicos, pero no lograron resultados significativos y cayeron en desgracia. Pero eso fue antes de que se reconociera que estaban actuando sobre la grasa parda, dice Cypess. La gente dice: Esto nunca funcionará como un tratamiento para la obesidad. Mi respuesta es: Realmente no hemos visto lo que este tejido puede hacer, porque no lo hemos probado en condiciones ni remotamente análogas a las que probamos en nuestros ratones.

Cypess ahora está experimentando con un agonista del receptor 3-adrenérgico, mirabegron , que está aprobado para tratar la vejiga hiperactiva. En enero, su equipo demostró que una sola dosis grande del fármaco activaba la grasa parda en adultos. La siguiente pregunta es si la activación crónica puede producir beneficios metabólicos o de peso duraderos.

Spiegelman, que está buscando una serie de diferentes compuestos activadores de grasa parda, dice que los medicamentos activan las actividades de las células existentes y reclutan nuevas células marrones. las células grasas serán las más efectivas. Varias moléculas pequeñas de polipéptidos juegan algún papel en la respuesta de pardeamiento/beiging in vivo, dice. Cuál de estos va a ser lo suficientemente robusto como para ser efectivo en humanos es algo que no sabemos en este momento.

Trasplante de grasa

Uno de los desafíos de activar la grasa parda en las personas es que los humanos adultos tienen muy poca para empezar, con solo unos pocos cientos de gramos, estima Rensen. Y entre las personas con sobrepeso y obesas, esa cantidad tiende a ser incluso menor. Pero, ¿y si pudiéramos aumentar ese volumen?

Jin ha tenido éxito al transferir grasa parda de un animal a otro. Los ratones receptores terminaron con una mejor sensibilidad a la insulina, resistencia a la obesidad y, en el caso de los animales que ya tenían sobrepeso, signos de reversión de la obesidad. Pero dice que tal enfoque no funcionaría en humanos. Por un lado, las personas no tienen el gran depósito de grasa marrón que tienen los ratones. Spiegelman dice que un trasplante requeriría tanto volumen que sería esencialmente un procedimiento quirúrgico. (Si una persona está dispuesta a someterse a una cirugía para bajar de peso, dice, también podría someterse a cirugía bariátrica).

Rensen también ha intentado implantar grasa parda en ratones, pero sin éxito. Él dice que el problema es que la grasa marrón está inervada con neuronas noradrenérgicas, y sin las células nerviosas presentes entre las células de grasa marrón del donante, se convierten en grasa blanca. Aún así, dice, existe la posibilidad de que aún funcione. Mientras no se demuestre que no funciona, sigue siendo prometedor.

Una biotecnológica con sede en Massachusetts llamada Energesis Pharmaceuticals está trabajando en una solución diferente para aumentar la grasa parda. Está desarrollando un procedimiento para tomar un poco de células precursoras de grasa de una persona, cultivarlas en el laboratorio, agregar un compuesto para diferenciar las células en grasa parda y reinfundirlas al paciente. Tenemos muy buenos resultados en ratones, dice Olivier Boss, director científico de la firma.

Energesis estima que podría probar el procedimiento en humanos en 18 meses. Mientras tanto, la compañía también está analizando compuestos que activan la grasa parda existente. En cualquier caso, dice Boss, es probable que los beneficios metabólicos aparezcan antes que cualquier pérdida de peso sustancial. Mi expectativa es que será suficiente para muchos pacientes [para perder peso]. Pero llevará tiempo.

Potencial de mercado

El tiempo es algo que los inversores no siempre tienen, lo que crea un desafío para aquellos que desean desarrollar un fármaco para la grasa parda. que podría tratar la obesidad. Spiegelman fundó una empresa llamada Ember Therapeutics hace varios años, pero a pesar del éxito preclínico con varios compuestos, dice, su inversor principal se retiró y cerró la empresa. Estábamos haciendo un buen progreso, pero no lo estábamos haciendo lo suficientemente rápido, dice. Todavía creo en una terapia de grasa parda.

Spiegelman dice que está en conversaciones con otro inversionista para continuar su trabajo en el desarrollo de un medicamento para la grasa parda para la diabetes y la pérdida de peso. Sin embargo, al igual que Boss, reconoce que la obesidad puede ser un hueso más duro de roer. Soy mucho más optimista sobre la activación de la grasa parda para la diabetes y la enfermedad del hígado graso. Si podemos lograr una pérdida de peso suficiente como monoterapia, eso es un listón alto, dice Spiegelman.

Los estudios sobre la activación de la grasa parda en humanos aún son tan nuevos que no hay suficientes datos para decir de una forma u otra si es factible estimular la pérdida de peso encendiendo las células.

Cypess prevé una terapia que complementaría las estrategias existentes, a saber, el ejercicio y la limitación de la ingesta de energía. No vas a tener una dieta en una pastilla, dice. Pero sigue siendo optimista sobre la promesa de la grasa parda. Todavía no hemos aumentado la capacidad de la grasa parda en humanos.

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