Proteínas de dos caras podrían combatir los reservorios de VIH
Partículas de VIH brotando de la superficie de una célula T infectada. WIKIMEDIA, NIAID
Para los millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo, es imprescindible un compromiso de por vida con los medicamentos antirretrovirales. Sin estos medicamentos, los reservorios de VIH que se esconden dentro de las células T en reposo en todo el cuerpo pueden resurgir fácilmente y causar enfermedades. En un estudio publicado ayer (20 de octubre) en Nature Communications, investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) en Bethesda, Maryland, describieron una proteína biespecífica similar a un anticuerpo que ataca esos reservorios al convencer al VIH de que deje de esconderse y apuntar a las células infectadas para su destrucción.
“Para matar a la célula [infectada], la célula debe activarse” dijo el coautor del estudio John Mascola, director del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID. Esto se debe a que el VIH tiene una forma de esconderse dentro de las células T CD4+ inactivas, donde el virus adopta un estado de latencia conocido como latencia. En este estado,…
Mascola y sus colegas diseñaron una proteína que activa las células T infectadas de forma latente dirigiéndose a una proteína que se encuentra en la superficie de todas las células T llamada CD3. La participación de CD3 indica a las células T CD4+ infectadas que comiencen a dividirse, lo que renueva la maquinaria de replicación del VIH y hace que el virus produzca proteínas que aparecen en la superficie de la célula infectada. El equipo de Mascolas probó la proteína, llamada VRC07-CD3, en células T donadas por pacientes con VIH en terapias antirretrovirales. Los investigadores encontraron que VRC07-CD3 hizo que las células T mostraran Env, lo que indica que el virus latente se había reactivado.
En los últimos años, los investigadores han ideado varios enfoques para activar el VIH latente, como inhibidores de la histona desacetilasa, que aumentan la expresión génica viral. VRC07-CD3, sin embargo, no solo activa el VIH latente, sino que también se une a Env en la superficie de las células T CD4+ infectadas y marca las células para que las mate otro tipo de células llamadas células T asesinas CD8+. Usando células T en cultivo, el equipo de Mascolas demostró que la región de unión a CD3 de la proteína activa las células T CD8+ asesinas para lisar las células T CD4+ que expresan Env.
El estudio NIAID fue precedido por uno en The Journal of Clinical Investigation que describía una proteína similar con especificidades duales para CD3 y Env, pero con una estructura ligeramente diferente. Ambos diseños comparten características que permiten que las proteínas activen células latentes, etiqueten a Env y activen y acerquen las células T CD8+ asesinas a sus objetivos infectados.
La doble especificidad para CD3 y Env también proporciona una capa de seguridad: aseguró que las células T CD8+ asesinas solo actuaran con toda su fuerza cuando el VIH estuviera presente. Esa fue una parte alentadora de los datos, dijo Mascola.
Schwartz dijo que esta característica potencialmente aborda la preocupación de que la activación no específica de un gran número de células T podría provocar una sobreactivación peligrosa del sistema inmunitario llamada tormenta de citoquinas.
Mascola y su Los colegas probaron la seguridad de VRC07-CD3 en cinco macacos Rhesus infectados con VIH al administrarles a los animales seis dosis en el transcurso de tres semanas. Los monos también estaban tomando medicamentos antirretrovirales y el virus permaneció indetectable durante todo el tratamiento. Aunque los monos toleraron bien el fármaco, VRC07-CD3 activó las células T y provocó un aumento de los niveles de citoquinas en suero. Por lo tanto, este tipo de tratamiento no está libre de riesgos, escribió en un correo electrónico a The Scientist.
Mascola dijo que su grupo Pamela Bjorkman, viróloga de Caltech que no participó en el trabajo. planea continuar probando VRC07-CD3 en macacos y en ratones humanizados para encontrar un equilibrio entre la activación de las células T y la eliminación del VIH. Sin embargo, ninguno de los modelos realmente te dice lo que va a pasar en las personas, dijo. Tendremos que proceder despacio en la clínica.
A. Pegu et al., Activación y lisis de células CD4 humanas infectadas latentemente con VIH-1, Nature Communications, 6:8447 doi:10.1038/ncomms9447, 2015.
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