Los microbios juegan un papel en la respuesta antitumoral

WIKIMEDIA, NIHLa presencia de ciertos tipos de microbios intestinales en ratones puede aumentar los efectos antitumorales de la inmunoterapia contra el cáncer, según dos estudios de equipos de investigación independientes publicados hoy (5 de noviembre). ) en Science.

Las inmunoterapias contra el cáncer que bloquean las vías inhibidoras del sistema inmunológico ahora están disponibles como tratamientos para varios tipos de tumores, pero los pacientes’ las respuestas a estas terapias varían. Aparte de la presencia de células T dentro del tumor antes del inicio del tratamiento, no ha quedado claro qué otros factores están relacionados con una respuesta a estos anticuerpos. Los dos estudios publicados hoy, aunque no son los primeros en sugerir que los microbios intestinales pueden influir en la eficacia de la terapia contra el cáncer, brindan un vínculo definitivo entre la composición del microbioma intestinal y la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer e implican el papel positivo de especies bacterianas específicas.

“Estos artículos interesantes combinan dos de las áreas más candentes de la ciencia, el microbioma y la inmunología, y muestran que las bacterias intestinales pueden…

Estos son hermosos estudios que brindan puntos de vista mecanicistas de cómo es la microbiota intestinal. crítico para regular el sistema inmunitario en el contexto de un bloqueo del punto de control inmunitario para alentar al sistema inmunitario a combatir el cáncer, estuvo de acuerdo Justin Sonnenburg, investigador de microbiomas en la Escuela de Medicina de Stanford que tampoco participó en la investigación. La microbiota está conectada con nuestra biología tanto de forma directa como indirecta, y estos trabajos se suman a la lista de cómo la microbiota es increíblemente importante para nuestra salud.

Thomas F. Gajewski, médico clínico e investigador del cáncer en la Universidad de Chicago, y sus colegas estaban interesados en comprender qué lleva a algunos pacientes con cáncer a tener una fuerte respuesta inmune contra un tumor en forma de células T que se infiltran en el tumor. Las diferencias en las respuestas inmunitarias al cáncer pueden deberse a variantes genéticas, diferencias en las mutaciones del tumor, diferencias ambientales o una combinación de estos factores, explicó Gajewski.

Para explorar el papel del microbioma intestinal, los investigadores estudió dos grupos de la misma cepa de ratones de laboratorio que habían sido criados en dos instalaciones de ratones diferentes y se sabía que albergaban diferentes bacterias comensales en sus tractos gastrointestinales. Cuando a ambos grupos de ratones se les implantaron tumores de melanoma, los tumores crecieron de forma menos agresiva en los ratones del Laboratorio Jackson (JAX) y estos ratones tenían respuestas de células T más sólidas contra los tumores. Cuando ambos grupos de ratones se alojaron juntos, las diferencias en las respuestas tumorales desaparecieron, lo que llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los microbios comensales de los ratones JAX habían colonizado la otra población de ratones, procedente de Taconic Biosciences. Efectivamente, un trasplante fecal de los ratones JAX al otro grupo resultó en mejores respuestas de células T antitumorales y un crecimiento tumoral más lento en el grupo de Taconic Biosciences, incluso cuando se alojaron por separado.

A continuación, el Los investigadores decidieron probar los efectos de un anticuerpo de inmunoterapia anti-PD-L1. La terapia ralentizó el crecimiento del tumor en mayor medida en los ratones JAX en comparación con los ratones de Taconic Biosciences. Los ratones de Taconic Biosciences tratados con el anticuerpo tenían un control tumoral y respuestas inmunitarias similares a los ratones que habían recibido un trasplante fecal de los animales JAX, pero la combinación de la inmunoterapia y el trasplante fecal condujo a un mayor control tumoral.

Secuenciación del intestino microbioma de los ratones, los investigadores encontraron que las especies de Bifidobacterium estaban vinculadas a la respuesta inmune antitumoral y que agregar un cóctel de estos microbios a los ratones de Taconic Biosciences con melanoma resultó en el mismo beneficio que el trasplante fecal. El equipo también descubrió que las células dendríticas aisladas de los ratones JAX o de los ratones Taconic Biosciences tratados con Bifidobacterium son capaces de estimular mejor las células T específicas del tumor in vitro.

Estos efectos del microbioma intestinal sobre la respuesta inmune antitumoral fueron más fuertes de lo que habíamos anticipado, dijo Gajewski.

En el segundo estudio, dirigido por el inmunólogo Laurence Zitvogel de INSERM en Francia, los investigadores encontraron que la el efecto de tratar ratones que albergaban sarcomas, melanoma o tumores colorrectales con otro anticuerpo de inmunoterapia, contra CTLA-4, dependía de la presencia de especies de Bacteroides; Los ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos no disfrutaron del control del tumor como resultado de la terapia. La adición de la especie Bacteroides a los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos restauró el beneficio antitumoral de las inmunoterapias. Curiosamente, la adición de células T de memoria murinas dirigidas a los microbios intestinales a los ratones tuvo el mismo efecto, lo que sugiere que es la respuesta del sistema inmunitario a los microbios comensales lo que lo prepara para combatir los tumores.

Analizando el microbioma intestinal de 25 metastásicos pacientes con melanoma, los investigadores del INSERM también encontraron que algunos pacientes tenían Bacterioides como parte de sus microbiomas intestinales y que un trasplante fecal de estos pacientes a ratones libres de gérmenes también restauró las terapias antitumorales anti-CTLA-4. efectos secundarios.

Lo que fue bastante emocionante para nosotros es que el uso de microbios puede ser una forma de mejorar la eficacia de las inmunoterapias sin aumentar sus efectos secundarios tóxicos, dijo el autor del estudio Mathias Chamaillard, inmunólogo del Centro de Infecciones y Inmunidad en la Universidad de Lille en Francia. Ambos grupos de investigadores están ahora resolviendo los detalles de cómo los microbios intestinales estimulan el sistema inmunológico para que actúe contra los tumores.

Por supuesto, si las especies microbianas intestinales identificadas en estos estudios con ratones tendrán el mismo efecto en La gente no está clara. El impacto de la microbiota intestinal probablemente sea diferente según el contexto, dijo Gajewski. Empezamos a entender que ese tipo de bacteria no lo va a curar todo.

M. Vtizou et al., Inmunoterapia contra el cáncer mediante el bloqueo de CTLA-4 se basa en la microbiota intestinal, Science, doi:10.1126/aad1329, 2015.

A. Sivan et al., Comensal Bifidobacterium promueve la inmunidad antitumoral y facilita la eficacia antiPD-L1, Science, doi:0.1126/science.aac4255, 2015.

Corrección (6 de noviembre): Esta historia se ha actualizado desde su versión original para nombrar correctamente el origen de algunos de los animales de estudio como Taconic Biosciences, no Taconic Farms. El científico lamenta el error .

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