Genoma mínimo creado
C. BICKEL, SCIENCEAl reducir el genoma de una bacteria micoplasma a los genes mínimos necesarios para la vida, Craig Venter y sus colegas han creado un nuevo organismo con el más pequeño genoma de cualquier forma de vida celular conocida. El trabajo, publicado hoy (24 de marzo) en Science, es lo más cerca que han llegado los científicos de crear una célula en la que cada gen y proteína se entiendan por completo, pero aún no han llegado a ese punto.
“En biología, como hemos estado tratando de hacer ingeniería genética y biológica, estamos frustrados por el hecho de que . . . la evolución nos ha dado un verdadero lío, en realidad es solo chicle y palitos, juntando lo que sea que funcione” dijo el ingeniero biomédico Chris Voigt del MIT que no participó en el estudio. “Este [trabajo] es uno de los primeros intentos a gran escala de entrar y tratar de limpiar parte del desorden. . ….
La búsqueda para sintetizar un genoma mínimo con solo los genes esenciales para la vida es algo que los investigadores del Instituto J. Craig Venter (JCVI) en San Diego han estado persiguiendo tenazmente durante la mayor parte de dos decadas. Clyde Hutchison, investigador del JCVI y autor principal del nuevo estudio, explicó la motivación: queremos comprender a nivel mecánico cómo crece y se divide una célula viva, dijo a The Scientist y, sin embargo, no existe ninguna célula donde se conozca la función de cada gen. La posesión de ese conocimiento fundamental, agregó, también pondría a los investigadores en una mejor posición para diseñar células para fabricar productos específicos, como productos farmacéuticos, dijo Hutchinson.
El punto de partida del equipo fue la bacteria Mycoplasma genitalium , que tiene el genoma más pequeño conocido de cualquier célula viva con solo 525 genes. Sin embargo, también tiene una tasa de crecimiento muy lenta, por lo que es difícil trabajar con él. Para practicar la síntesis de genomas y la construcción de nuevos organismos, el equipo recurrió a M. genitaliums primos, M. mycoides y M. capricolum, que tienen genomas más grandes y tasas de crecimiento más rápidas. En 2010, el equipo de Venters sintetizó con éxito una versión del M. mycoides (JCVI-syn1.0) y lo colocó en la célula de un M. capricolum al que se le había extraído su propio genoma. Esta fue la primera célula en contener un genoma completamente sintético capaz de soportar vida replicativa.
Una vez dominadas las habilidades de síntesis y transferencia del genoma, el siguiente paso fue hacer que el genoma fuera más pequeño, explicó Hutchison. Un enfoque sería eliminar los genes uno por uno y ver sin cuáles podrían vivir las células. Pero pensamos que sabíamos lo suficiente, que sería mucho más rápido diseñar el genoma, construirlo e instalarlo en una célula, dijo Hutchison. El problema era que no teníamos toda la razón en eso, dijo. Tomó bastante más tiempo de lo que pensábamos.
Usando JCVI-syn1.0 como material de partida, los investigadores diseñaron inicialmente un genoma mínimo basado en información de la literatura y de estudios de mutagénesis que sugirieron qué genes eran probablemente esencial. Dividieron este genoma en ocho segmentos superpuestos y probaron cada uno en combinación con los siete octavos complementarios del genoma JCVI-syn1.0 estándar. Todos menos uno de los segmentos diseñados fallaron en mantener células viables.
Volviendo a la mesa de dibujo, el equipo decidió realizar experimentos de mutagénesis en JCVI-syn1.0 para determinar, categóricamente, qué genes eran necesarios para vida. Sus experimentos revelaron que los genes se dividían en tres grupos: esenciales, no esenciales y casi esenciales, aquellos que no son estrictamente necesarios, pero sin los cuales el crecimiento se ve gravemente afectado. El hecho de no incluir estos genes cuasiesenciales en el diseño inicial explica en gran parte por qué había fallado, explicó Hutchison. El concepto de un genoma mínimo parece simple, pero cuando te metes en él, es un poco más complicado, dijo. Existe una compensación entre el tamaño del genoma y la tasa de crecimiento.
Con este conocimiento, el equipo rediseñó, sintetizó y probó nuevos segmentos del genoma que conservaban los genes cuasiesenciales. Tres ciclos iterativos de pruebas más tarde, el equipo tenía un genoma que admitía vida con éxito.
Este es un próximo paso realmente pionero en el uso de la biología sintética, dijo Leroy Hood, presidente del Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, que tampoco participó en la investigación.
Al final, el equipo eliminó 428 genes del genoma JCVI-syn1.0 para crear JCVI-syn3.0 con 473 genes (438 genes que codifican proteínas y 35 genes de ARN genes) considerablemente menos que los 525 genes de M. genitalium. Curiosamente, las funciones de alrededor de un tercio de los genes (149) siguen sin conocerse. Me sorprendió que fuera tan alto, dijo Hood, pero también creo que nos engañamos sobre cuánto sabemos sobre los genomas de los organismos. Todavía hay una enorme cantidad de materia oscura.
Algunos de estos genes de función desconocida parecen estar conservados en eucariotas superiores, dijo Hutchison. Esos, en cierto modo, son los más emocionantes, dijo, porque podrían representar alguna nueva función no descrita que se ha extendido a otras formas de vida.
CA Hutchison III et al., Diseño y síntesis de un genoma bacteriano mínimo, Science, 351: 1414, 2016.
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