Acercamiento a un objetivo antidepresivo
WIKIMEDIA, TOKINOInvestigadores del Instituto Vollum en Portland, Oregón, han resuelto las estructuras cristalinas del transportador de serotonina humana (SERT) unido a dos fármacos antidepresivos diferentes. Las estructuras muestran dónde se unen los fármacos, cómo inhiben la función del transportador y ofrecen información para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos psiquiátricos.
“No hay otros transportadores humanos en esta familia que hayan sido cristalizados y donde conocemos la estructura, entonces [el artículo] es un hito en ese sentido” dijo el farmacólogo Gary Rudnick de la Universidad de Yale, quien no participó en el estudio. «La estructura se puede usar para comprender los detalles sobre la forma en que funciona la proteína, la forma en que se une a los ligandos [y] para el desarrollo de fármacos». agregó.
La serotonina es un neurotransmisor que influye en los sistemas neurológicos como el estado de ánimo, el sueño, la cognición y el hambre. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos que prolongan la presencia y, por lo tanto, la actividad de la serotonina en…
SERT es miembro de una gran familia de simportadores de neurotransmisores de sodio (NSS) que incluye los transportadores para la dopamina y la norepinefrina. Estas proteínas NSS son factores de membrana integrales, lo que complica el análisis estructural mediante cristalografía de rayos X. Las proteínas de membrana tienden a ser más felices en una bicapa de membrana, dijo Eric Gouaux del Instituto Vollum, quien dirigió el estudio, pero resulta que no podemos estudiarlas muy bien en una membrana, así que tenemos que extraerlas. El problema es que, sin el apoyo de la membrana circundante, las proteínas se vuelven muy inestables. El transportador de serotonina humana era particularmente quisquilloso, dijo Gouaux.
Para abordar el problema de la inestabilidad, los investigadores introdujeron sistemáticamente mutaciones en SERT hasta que encontraron unas que estabilizaron la proteína libre pero mantuvieron su función. También encontraron que asociar SERT con un ISRS ayudó a mantener la estructura de las proteínas. [Los medicamentos] realmente bloquean la molécula en una forma particular, dijo Gouaux, por lo que es más fácil hacer cristales.
Las estructuras de rayos X revelaron que una sola molécula del ISRS paroxetina se unió dentro de una cavidad que alcanzó profundamente en el transportador. Por el contrario, se encontró que dos moléculas del ISRS (S)-citalopram se unen a SERTone en el mismo lugar que la paroxetina (el supuesto sitio de unión de la serotonina), y otra en una hendidura cercana dentro de la misma cavidad.
El descubrimiento del segundo sitio de unión para (S)-citalopram confirma la evidencia previa de un sitio alostérico. Los estudios habían demostrado que las altas concentraciones de la droga podrían prolongar su unión a SERT. En efecto, sugiere que el fármaco en sí mismo puede mejorar su propia función, dijo el neurocientífico y farmacólogo Ulrik Gether de la Universidad de Copenhague, quien tampoco participó en el estudio.
Este sitio alostérico proporciona un posible fármaco adicional. objetivo, explicó Gether. Por ejemplo, se podrían diseñar moléculas con una afinidad particularmente alta por ese sitio que podrían potenciar los efectos de otros fármacos, dijo. En general, las estructuras cristalinas también podrían informar mejoras a los ISRS existentes, quizás haciéndolos más específicos y efectivos.
Ambos fármacos fijaron SERT en una conformación abierta hacia afuera, lo que significa que el transportador estaba en su ubicación normal en la membrana. , se impediría que se abriera al citoplasma necesario para transportar la serotonina al interior de la célula. Por lo tanto, las estructuras explican cómo funcionan los medicamentos, pero a Gouaux y sus colegas también les gustaría determinar cómo se transporta la serotonina en sí misma.
Sin embargo, determinar la estructura de SERT unida a la serotonina es un problema más difícil, dijo Gouaux. Cuando la serotonina está unida, el transportador está haciendo su movimiento natural de un lado a otro y eso hace que la visualización sea un desafío, explicó. Tenemos que aprender a atrapar estados particulares del transportador para que podamos construir una película de este proceso [a partir de] instantáneas estructurales.
JA Coleman et al., Estructuras de rayos X y mecanismo del transportador de serotonina humana, Nature, doi:10.1038/nature17629, 2016.
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