Un receptor, dos ligandos, diferentes respuestas

MacrófagoWIKIMEDIA, NIAIDLos macrófagos detectan y matan patógenos, pero también reconocen y reparan el daño a los tejidos del huésped. Sin embargo, la forma en que las células determinan qué respuesta se requiere es un misterio. Ahora, investigadores de la Universidad de Oxford que estudian el receptor tipo toll-like 4 (TLR4) de macrófagos, que interactúa tanto con el lipopolisacárido bacteriano (LPS) como con la proteína tenascina-C del huésped, muestran que las dos moléculas desencadenan diferentes vías y proteínas en los macrófagos que gobiernan las respuestas contrastantes. Los hallazgos se publicaron ayer (30 de agosto) en Science Signaling.

“Este es un artículo muy interesante. Aborda una gran pregunta general sobre cómo distingue el sistema inmunitario entre una infección y un daño tisular no infeccioso,” dijo la inmunóloga Cynthia Leifer de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell en Ithaca, Nueva York, que no participó en el estudio. “La conclusión general es que, a través de un receptor inmunitario innato, con dos ligandos diferentes, se pueden desencadenar dos…

El LPS, también conocido como endotoxina, es una molécula que se encuentra en la membrana externa de muchos tipos diferentes de bacterias. A través de su interacción con TLR4, LPS induce una fuerte reacción inflamatoria en humanos. La tenascina-C, por otro lado, es una proteína que se encuentra en las matrices extracelulares de varios tejidos del huésped. No hay mucho presente en una persona sana, pero cuando te lesionas, sus niveles se disparan y eso desencadena una respuesta inmune, dijo Kim Midwood de Oxford, quien dirigió el nuevo estudio. Hace unos siete años, el grupo de Midwoods hizo el sorprendente descubrimiento de que la tenascina-C también emite señales a través de TLR4.

Así que este receptor detecta infección, pero también detecta daño. . . que es un tipo de defensa completamente diferente, dijo Midwood. En realidad, la gente tardó años en creerlo, porque nadie hubiera pensado que lo haría.

Pero incluso después de que los detractores fueran silenciados, quedaba una pregunta: ¿Puede este receptor interpretar diferentes señales de peligro? Es decir, ¿sabe que una infección necesita la respuesta inmunitaria A mientras que el daño tisular necesita la respuesta inmunitaria B? preguntó Midwood.

Para averiguarlo, ella y sus colegas trataron macrófagos humanos en cultivo con LPS o un fragmento activo de tenascina-C y examinaron los efectos. Los investigadores encontraron que, si bien ambos ligandos desencadenaron la producción de citoquinas, los subconjuntos y niveles de estas citoquinas diferían. Los inducidos por LPS eran representativos de un estado clásico de macrófagos que mata patógenos, encontró el equipo, mientras que los inducidos por tenascina-C sugirieron que las células estaban en modo de reparación de tejidos.

El equipo también encontró que LPS y tenascina-C desencadenó la fosforilación de diferentes subconjuntos de proteínas celulares. Entre las fosfoproteínas fuertemente inducidas por la tenascina-C se encontraban miembros de la familia del colágeno. Sin embargo, en contraste, el LPS indujo la expresión de las enzimas colagenasas que descomponen el colágeno.

En un entorno [los macrófagos] están listos para masticar tejido, dijo el inmunólogo Carl Nathan del Weill Cornell Medical College en la ciudad de Nueva York, quien no participó en el estudio, y en el otro segregan bloques de construcción para su reparación. Por lo tanto, el resultado de la señalización de LPS versus tenascina-C es sorprendentemente diferente, dijo.

Todavía no está claro cómo estos dos ligandos inducen efectos tan dispares en la misma célula por el mismo receptor. Esa es la pregunta del millón, dijo Leifer. Podría ser que los ligandos recluten diferentes co-receptores, o induzcan a TLR4 a adoptar diferentes conformaciones, sugirió.

Sin embargo, será importante descubrir el mecanismo porque comprender cómo los macrófagos leen y responden a estas diferentes las señales podrían ofrecer información sobre cómo suprimir el daño tisular pero mantener la defensa del huésped en pacientes con, por ejemplo, enfermedades inflamatorias crónicas, dijo Midwood.

AM Piccinini et al., >Distintas señales microambientales estimulan vías de señalización divergentes mediadas por TLR4 en macrófagos, Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aaf3596, 2016.

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