La inmunoterapia para la enfermedad de Alzheimer se muestra prometedora
Amiloide-β; placas en una muestra histológica de cerebro WIKIMEDIA, NEPHRONAmyloid-β Las proteínas forman placas en el cerebro que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Diseñado para eliminar estas placas, el anticuerpo aducanumab está demostrando un éxito temprano después de un año de pruebas en un ensayo clínico de fase 1b, según los resultados provisionales publicados hoy (31 de agosto) en Nature. Los resultados también proporcionan pruebas tentadoras, pero tenues, que sugieren que la terapia ayuda a prevenir el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer de una manera dependiente de la dosis.
“Lo que encontraron fue muy emocionante: que aducanumab el tratamiento se asoció con una eliminación inusualmente llamativa y progresiva de las placas existentes” dijo Eric Reiman, director ejecutivo del Banner Alzheimer’s Institute en Phoenix, Arizona, quien escribió un editorial adjunto pero no participó en el trabajo.
Las inmunoterapias anteriores han mostrado una eliminación de placa relativamente modesta—“ tal vez revirtiendo un poco el depósito de amiloide” Reimer le dijo a The Scientist. “Pero esto es lo más sorprendente…
Aducanumab, desarrollado por Biogen, con sede en Cambridge, Massachusetts, fue descubierto en una pantalla de células B de memoria humana que producen anticuerpos capaces de unirse a amiloide-.
El objetivo principal de este ensayo de fase 1b era determinar una dosis segura a la que los anticuerpos pudieran ayudar a eliminar las placas de amiloide. Los investigadores reclutaron a 165 participantes del estudio, de 50 a 90 años de edad, que tenían enfermedad de Alzheimer prodrómica (acumulación asintomática de placas) o leve. Un grupo recibió un placebo, mientras que los grupos de tratamiento recibieron una de cuatro dosis: 1, 3, 6 o 10 mg de aducanumab por kg de peso corporal. Los científicos administraron el anticuerpo o el placebo por infusión IV una vez cada cuatro semanas para un total de 14 dosis. Al final, 40 pacientes habían abandonado, dejando de 21 a 32 individuos por grupo para el análisis.
Para determinar cómo respondían los pacientes al tratamiento, el equipo escaneó los cerebros de los participantes del estudio. Los investigadores cuantificaron las placas con PET y el radioisótopo 18F-florbetapir, que absorbe el amiloide.
En general, las placas se redujeron. Además, el equipo descubrió que cuanto mayor era la dosis, menos amiloide estaba presente. La dosis más alta, 10 mg por kg, disminuyó la relación del valor de absorción estándar (la métrica PET para determinar qué tan enriquecida es la absorción en el cerebro en relación con el cuerpo) de 1,44 a 1,18, anotó el equipo.
Un grado tan alto de amiloide – La limpieza no tiene precedentes, dijo el coautor del estudio Stephen Salloway del Hospital Butler en Providence, Rhode Island, durante una conferencia de prensa. En general, esta es la mejor noticia que hemos tenido en mis 25 años de investigación clínica.
Los investigadores también exploraron el mecanismo de acción de los fármacos en ratones transgénicos. Sus experimentos demostraron que aducanumab penetra en el cerebro y se dirige a las fibrillas apretadas y los oligómeros solubles de amiloide. La unión parece activar las células microgliales para engullir las dos formas de amiloide, informó el equipo.
Para explorar tentativamente si el tratamiento estaba teniendo algún beneficio cognitivo, los científicos administraron el Mini Examen del Estado Mental y la Calificación Clínica de Demencia. -Pruebas de Suma de Cajas. Los pacientes que recibieron aducanumab mostraron un deterioro cognitivo más lento en comparación con los que recibieron placebo, informó el equipo, y ese efecto se registró con el nivel de dosis.
Creemos que eso es un indicio de eficacia. . . lo que debe confirmarse con más estudios, dijo durante la sesión informativa Alfred Sandrock, vicepresidente de la unidad de neurodegeneración de Biogens y coautor del estudio. Es por eso que estamos realizando dos grandes ensayos de fase 3.
Sin embargo, otras pruebas, incluida la batería de pruebas neuropsicológicas más profundas, no pudieron revelar diferencias cognitivas entre los grupos de tratamiento, dijo Ronald Petersen, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. , que ha consultado a Biogen, pero no estuvo involucrado en este proyecto en particular.
Podría decir, bueno, ¿por qué las medidas brutas serían significativas y las [pruebas] más afinadas no [lo serían]? él dijo. Es una buena pregunta.
Petersen desaconsejó dar demasiada importancia a los resultados cognitivos. Son muy provisionales, dijo, y señaló que los autores dejaron en claro que el estudio no tenía poder estadístico para examinar rigurosamente los efectos cognitivos.
Los ensayos de fase 3 para aducanumab ya están en marcha. Los investigadores esperan que los resultados de estos estudios más amplios proporcionen respuestas más definitivas sobre si la inmunoterapia puede detener la enfermedad de Alzheimer. Otro objetivo es manejar de manera segura un efecto secundario importante que el equipo identificó en el presente estudio: la anomalía de imagen relacionada con el amiloide, o ARIA, que es detectable por resonancia magnética e indica un aumento de líquido en un parche de tejido cerebral, un signo de edema o microhemorragia. Las ARIA se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dosis más altas del fármaco y fueron más probables en portadores de una variante ApoE (4) asociada con mayores cantidades de amiloide-. Con la dosis más alta, el 41 por ciento de los pacientes desarrollaron edema ARIA cuyo síntoma más común fue el dolor de cabeza. Entre ese subconjunto de participantes del estudio, el 44 por ciento interrumpió el tratamiento.
Los expertos aún no saben por qué se desarrollan las ARIA. Una teoría es que hay depósitos de amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos en algunas personas con enfermedad de Alzheimer, y estos pueden verse afectados por el anticuerpo, dijo Salloway. Los factores inflamatorios o la limpieza inicial de las placas en la vasculatura también podrían conducir a las ARIA, agregó.
El manejo de las ARIA será un tema clave que los ensayos de Fase 3 deben abordar, Fabrizio Piazza, experto en ARIA en la Universidad de Milano-Bicocca en Italia, le dijo a The Scientist. Es un punto crítico para mí, dijo Piazza, porque si usamos una dosis subóptima, no podemos tener el mismo efecto beneficioso.
J. Sevigny et al., El anticuerpo aducanumab reduce las placas A en la enfermedad de Alzheimer, Nature, doi:10.1038/nature19323, 2016.
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