Cómo el virus de Epstein-Barr secuestra las células B para causar cáncer de sangre

Células de leucemia que contienen Epstein- Barr VirusCDC, PAUL M. FEORINO

Cuando el virus de Epstein-Barr (EBV) causa cáncer, generalmente lo hace secuestrando dos mecanismos celulares. Primero, el virus desregula MYC para que las células B puedan replicarse rápidamente. Luego, el virus anula la función de seguridad integrada de las células B (muerte celular programada) al silenciar un gen apoptótico, BCL2L11 (Bim). Ahora, en un estudio del 10 de noviembre publicado en eLIFE, los investigadores describen un mecanismo por el cual el EBV controla la expresión de estos genes.  

Los dos genes son “realmente importantes en el desarrollo del cáncer” dijo la coautora Michelle West, bioquímica de la Universidad de Sussex, Reino Unido. “Sabemos que el virus produce proteínas que controlan estos genes. Estábamos interesados en comprender cómo activa MYC y desactiva otro gen llamado BCL2L11.”

EBV, uno de los primeros oncovirus descubiertos, infecta a más del 90 por ciento de la población adulta, pero rara vez causa alguna enfermedad, y mucho menos…

Cuando el EBV causa cáncer, a menudo en pacientes inmunocomprometidos o personas que viven en áreas con altas tasas de malaria, infecta las células B, lo que obliga a las células se multipliquen mientras les impide realizar la apoptosis. Los investigadores saben desde hace tiempo que el EBV logra esto mediante el uso de potenciadores, regiones de ADN que controlan genes específicos desde lejos, pero los detalles de ese proceso eran hasta ahora un misterio.

MYC tiene un tipo de doble vida que impulsa la replicación celular pero también causa la muerte celular, dijo Paul Farrell, virólogo de tumores del Imperial College London que no participó en el estudio. Esto ayuda a explicar cómo funciona el linfoma de Burkitt. Casi cualquier mecanismo que se le ocurra para prevenir la apoptosis, puede encontrar un ejemplo de eso si observa suficientes casos de linfoma de Burkitt.

Para el presente estudio, West y sus colegas se centraron en las células B humanas que habían sido infectado con EBV, lo que demuestra que el virus reorganiza los bucles de ADN que se forman entre los genes MYC y BCL2L11 y sus potenciadores, lo que anima a ciertos potenciadores a cambiar el MYC activado, mientras silencia el gen BCL2L11 [cortando/amortiguando] la conexión con su potenciador. Los investigadores también descubrieron nuevos potenciadores que controlan la actividad del gen  BCL2L11 y encontraron que la reversión de la inactivación del potenciador usando un inhibidor de EZH2 puede inducir la apoptosis.

West espera que el estudio eventualmente conducirá a mejores métodos para tratar los cánceres asociados con EBV. Teóricamente, si vuelves a activar el gen [Bim], deberías poder provocar que las células mueran, y eso es exactamente lo que mostramos, dijo. Es un target muy atractivo. Los medicamentos que utilizamos se encuentran en ensayos preclínicos en este momento, por lo que aumenta el potencial de tratamientos farmacológicos en el futuro.

Aunque Farrell estuvo de acuerdo en que la investigación podría contribuir en última instancia a mejores tratamientos para el EBV y ciertos tipos de cáncer de la sangre, cualquier aplicación es bastante avanzada, para ser honesto, dijo. En principio, podrías imaginar que podría haber inhibidores específicos de la actividad de MYC o cosas que reactivarían el locus BCL2. Pero creo que [este estudio en particular] se trata más de comprender el mecanismo detallado.

En estudios futuros, Weststeam tiene la intención de investigar cómo el EBV secuestra potenciadores para controlar otros genes asociados con el cáncer de la sangre, aprendiendo de manera improvisada cómo otros cánceres no relacionados secuestran células huésped en el camino.

Hemos analizado dos genes, lo que obviamente es interesante, pero queremos una visión más amplia, le dijo a The Scientist. Tienes un virus aquí que es diciéndote cómo cambiar una célula.

Estos mecanismos son un mapa de ruta de cómo pasar de una célula normal a una célula cancerosa, añadió West.

C. Wood et al., «MYC activación y BCL2L11 silenciamiento por un virus tumoral a través de la reconfiguración a gran escala de centros potenciadores-promotores,» Ciencia, 354:857-61, 2016.

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