Hacia el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con ondas cerebrales
INSTITUTO PICOWER PARA EL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA Cuando las células cerebrales disparan rítmicamente y sincronizadas, producen ondas, que se clasifican por sus frecuencias de activación. Las ondas delta (1,5 Hz a 4 Hz), por ejemplo, se producen durante el sueño profundo, las ondas theta (4 Hz a 12 Hz) se producen durante la carrera y la meditación profunda, y las ondas gamma (25 Hz a 100 Hz) se asocian con la excitación y la concentración. La interrupción de las ondas gamma podría ser un contribuyente clave a la patología de la enfermedad de Alzheimer, según un estudio con ratones publicado hoy (7 de diciembre) en Nature. Y la restauración de estas ondas, proponen los investigadores, podría algún día ser una opción para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Li-Huei Tsai, Ed Boyden y sus colegas del MIT han demostrado que estimular las neuronas para producir ondas gamma a una frecuencia de 40 Hz reduce la aparición y la gravedad de varios síntomas asociados con el Alzheimer en un modelo de ratón de la enfermedad. El…
Es un resultado bastante sorprendente que en una frecuencia particular con la que entrenan el cerebro. . . fueron capaces de reducir, al menos en el ratón, las tres características de la patología de Alzheimer, dijo Rudolph Tanzi, quien dirige la investigación sobre genética y envejecimiento en el Hospital General de Massachusetts y no participó en el trabajo.
Estimulación de Las ondas gamma redujeron los niveles de amiloide, disminuyeron la fosforilación de tau y llevaron a las células inmunitarias del cerebro a la microglia a realizar su función habitual de limpieza, eliminando los desechos celulares, incluido el amiloide (en lugar de generar una respuesta inflamatoria como lo hace la microglia en la enfermedad de Alzheimer, Tanzi explicó).
Los resultados son importantes tanto para el estudio mecanicista como para desarrollos potencialmente terapéuticos, dijo Yadong Huang de la Universidad de California, San Francisco, y el Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas, que tampoco participó. en el trabajo. El estudio sugiere que un déficit de gamma lento podría ser parte de esta patogénesis [de la enfermedad de Alzheimer] [y que] la manipulación de la actividad de gamma lento. . . podría ser una nueva forma de suprimir la producción de amiloide y aumentar la eliminación de amiloide, agregó Huang. Los científicos han planteado durante mucho tiempo la hipótesis de que la disminución de la acumulación de amiloide podría ayudar a revertir o incluso prevenir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Huang y sus colegas informaron anteriormente que, durante las ondas de onda aguda en el hipocampo, los patrones de actividad cerebral que se cree que ocurren durante la memoria reproducción y consolidación, las ondas gamma se interrumpieron en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Las ondas gamma también se interrumpen en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer. Pero no está claro exactamente cómo las ondas gamma contribuyen a esta patología neurodegenerativa.
Para obtener más información, Tsai y Boyden examinaron primero las ondas gamma en el hipocampo de ratones modelo con enfermedad de Alzheimer. En comparación con los de los animales de control, los hipocampos de los ratones modelo tenían menos ondas gamma durante las ondas de onda aguda, pero las ondas gamma durante las ondas theta no se vieron afectadas.
A continuación, los investigadores estimularon optogenéticamente las neuronas del hipocampo para producir ondas gamma en ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer que habían recibido transgénicamente tanto un canal de iones sensible a la luz como una etiqueta fluorescente en sus neuronas del hipocampo. En comparación con los animales de control (ratones modelo que fueron estimulados a frecuencias estocásticas o ratones estimulados a 40 Hz que recibieron la etiqueta fluorescente pero no el canal de iones), los ratones estimulados con rayos gamma tenían niveles más bajos de amiloide en el hipocampo. Otros experimentos revelaron que los ratones que se sometieron a estimulación gamma habían reducido la producción de amiloide. Además, la estimulación gamma llevó a la microglía a cambiar hacia su función de limpieza y engullir amiloide-. Las reducciones de amiloide resultantes en animales estimulados con rayos gamma probablemente se debieron tanto a una menor producción de la proteína como a que la microglía eliminó más, escribieron los autores.
La optogenética es muy precisa y, por lo tanto, es una buena manera de estudiar cómo se pueden usar los tipos de células y las oscilaciones en la creación de prototipos terapéuticos potenciales, dijo Boyden durante una conferencia de prensa esta semana (6 de diciembre). Sin embargo, el procedimiento, tal como se realiza en ratones, consiste en perforar un agujero en el cráneo e inyectar un virus transgénico en el cerebro. Cuando llegó el momento de pensar en cómo podríamos trasladar esto a los humanos, comenzamos a pensar en estrategias no invasivas para lograr este resultado, dijo Boyden.
¿Su solución? Parpadeos de luz visible como una luz estroboscópica, pero más rápidos, dijo durante la conferencia de prensa la coautora Annabelle Singer de Georgia Tech y la Universidad de Emory, para estimular no el hipocampo sino la corteza visual.
Después de una hora de estimulación con una luz LED parpadeando a 40 Hz para inducir ondas gamma, los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer tenían niveles más bajos de amiloide que los ratones modelo de control que se mantuvieron en la oscuridad. Los investigadores repitieron el tratamiento experimental, en ratones más viejos que habían desarrollado placas amiloides, y encontraron que el tratamiento esta vez durante una hora cada día y durante siete días también condujo a la reducción de la placa. Finalmente, en un modelo de tauopatía en ratones, los ratones sometidos al tratamiento con luz parpadeante tenían niveles más bajos de fosforilación de tau asociada con la formación de ovillos neurotóxicos.
Queda por ver, sin embargo, si la estimulación gamma puede prevenir pérdida de memoria o rescate de aprendizaje y déficits de memoria, anotó Huang.
En el futuro, Tsai y sus colegas esperan desarrollar una tecnología basada en este tratamiento de luz parpadeante para tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Tanzi ya ha desarrollado gafas que emiten destellos de luz a otras frecuencias para estimular otros tipos de ondas cerebrales, como las ondas theta que pueden ocurrir durante la meditación. Inventamos esto para que la gente pudiera relajarse. Los anteojos se usan recreativamente, dijo Tanzi. En el futuro, se podría pensar en cómo se podría usar este tipo de cosas para parpadear en gamma para obtener estos efectos beneficiosos que vieron en el estudio actual.
Tsai y algunos de sus coautores han iniciado una empresa. , Cognito Therapeutics, para desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, incluidas tecnologías basadas en estimulación gamma a través de luz parpadeante.
Si bien esto es prometedor, tenemos muchos pasos por recorrer para traducir estos descubrimientos de ratones en una terapia para humanos. usando esta técnica no invasiva, dijo Singer durante la conferencia de prensa. Necesitamos hacer estudios clínicos en humanos, y actualmente estamos trabajando duro para hacerlo.
H. Iaccarino et al., El arrastre de frecuencia gamma atenúa la carga de amiloide y modifica la microglía, Nature, doi:10.1038/nature20587.
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