Opinión: Equilibrio de los riesgos y las recompensas de la terapia con células CAR T
UNIVERSIDAD DE PENNSYLVANIA
Durante más de medio siglo, el tratamiento del cáncer se ha basado en gran medida en la radiación, la cirugía, la quimioterapia y, cada vez más, el uso de medicamentos que atacan mutaciones específicas dentro del genoma del cáncer. Si bien estos enfoques convencionales son efectivos en algunos pacientes, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias. A la cabeza están aquellos que aprovechan la capacidad única del sistema inmunitario para identificar y destruir las células tumorales».
Una de esas inmunoterapias son las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), que consiste en extraer las células T del paciente propias células T y equipándolas con un receptor que se dirige a la célula cancerosa. Las células CAR T se expanden en grandes cantidades en instalaciones de producción especializadas y luego se infunden nuevamente al paciente. Actualmente se están realizando más de 100 ensayos clínicos de células T con CAR en todo el mundo, y se espera que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. apruebe la primera terapia con células T con CAR en…
A pesar de algunos resultados prometedores, sin embargo, un puñado de estudios han planteado importantes preocupaciones de seguridad. En un ensayo reciente de Juno Therapeutics, por ejemplo, 5 de 68 pacientes que recibieron la terapia murieron durante el estudio. Tres pacientes fallecieron después de desarrollar edema cerebral, acumulación excesiva de líquido en el cerebro; otros dos sucumbieron a neurotoxicidades similares.
Y Juno no está sola. En 2014, también hubo muertes asociadas con la infusión de células CAR T en pacientes con linfoma que recibían tratamiento en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Aunque aún no está claro si las células CAR T causaron las muertes en algún de estos casos, la FDA anunció recientemente planes para establecer una base de datos piloto para evaluar la seguridad de las células T con CAR e identificó factores específicos relacionados con la seguridad asociados con la realización de ensayos clínicos.
efectos asociados con la terapia de células T con CAR. El más grave es el síndrome de liberación de citocinas (SLC), una afección reversible pero potencialmente mortal mediada por la liberación de interleucina-6, factor de necrosis tumoral e interferón después de la activación de las células inmunitarias. El CRS parece estar exacerbado en pacientes con una alta carga tumoral y con frecuencia se acompaña del síndrome de activación de macrófagos, la activación y proliferación incontroladas de macrófagos, y el síndrome de lisis tumoral, la liberación repentina de contenido celular en el torrente sanguíneo después de la lisis de las células tumorales. Afortunadamente, los efectos de la CRS se pueden mitigar reduciendo la cantidad de células T con CAR infundidas y el uso de anticuerpos anti-receptor de IL-6 y esteroides.
Otro efecto secundario asociado con las terapias con células T con CAR que se dirigen específicamente al marcador específico de células B CD19 para el tratamiento de cánceres de la sangre; el enfoque más popular hasta ahora es la aplasia de células B, o pérdida de células B. Esto se puede aliviar con infusiones de gamma globulina, anticuerpos naturales que se requieren para brindar inmunidad protectora contra bacterias y virus. Y algunos pacientes que recibieron CAR no dirigidos a CD19 han experimentado toxicidades graves porque el mismo objetivo se expresa en células sanas y cancerosas.
Finalmente, además de estos efectos secundarios documentados en el contexto de la En las pruebas de terapias de células T con CAR, la persistencia a largo plazo de las células T con CAR corre el riesgo de que ocurra una mutagénesis por inserción, posibles mutaciones que pueden ocurrir con el tiempo cuando la construcción CAR se inserta en el cromosoma humano y la aplasia de células B, lo que reduce la capacidad para combatir infecciones. . Claramente, si las terapias de células T con CAR van a convertirse en un tratamiento de referencia, es necesario comprender mejor estos problemas de seguridad.
Mejorando las terapias de células T con CAR
A diferencia del tratamiento de los cánceres de la sangre, el tratamiento de tumores sólidos con terapias de células T con CAR no es tan sencillo. Las células T modificadas deben ubicarse en sitios específicos de la enfermedad, lo que requiere buenos objetivos moleculares, de los que actualmente se carece. Además, la densa matriz de tejido estromal limita la infiltración de células inmunitarias y el microambiente tumoral es notoriamente inmunosupresor.
Pero hay motivos para el optimismo. Hay avances nuevos y emocionantes en el descubrimiento de objetivos con la identificación de neoantígenos que surgen como consecuencia de mutaciones específicas de tumores y la identificación de una nueva clase de epítopos Tn/sTn glicosilados. La estructura de O-glicano más simple es el antígeno Tn, modificación adicional. da como resultado Tn sialilada o sTn, que se expresan ampliamente en las células cancerosas. El glucano Tn en mucina 1, una glicoproteína, se expresa en células de cáncer de ovario, mama y páncreas, y los CAR específicos para este epítopo glicosilado han mostrado una actividad antitumoral impresionante en estudios preclínicos de xenoinjertos.
Mientras tanto, una variedad Se han desarrollado varias estrategias para mejorar la actividad de los CAR y contrarrestar el microambiente tumoral supresor. Mejorar la infiltración y la potencia de los linfocitos que se infiltran en el tumor es un principio central de la inmunoterapia y se sabe que se correlaciona con resultados clínicos favorables. La expresión de los receptores de quimiocinas es fundamental para que las células inmunitarias lleguen al sitio de la enfermedad y las citocinas inmunomoduladoras y los ligandos coestimuladores ayudan a mejorar la actividad de las células una vez que llegan al tumor. Los CAR diseñados para coexpresar citocinas inmunomoduladoras o ligandos coestimuladores han mostrado una actividad antitumoral mejorada en modelos preclínicos.
Los linfocitos CAR T diseñados para coexpresar los receptores de quimiocinas CCR4 o CXCR2 muestran respuestas antitumorales y de localización mejoradas. La regulación al alza del eje PD1-PD-L1 es uno de los potentes mecanismos inmunosupresores que regula negativamente las respuestas antitumorales. La orientación de esta vía con inhibidores de puntos de control ahora está firmemente establecida en la práctica clínica.
No sorprende que se estén realizando esfuerzos para evaluar la seguridad y la eficacia de las células CAR T en combinación con la inhibición de puntos de control o terapias dirigidas y los resultados iniciales sugieren esto. enfoque tiene el potencial de mejorar significativamente las respuestas terapéuticas. El uso de técnicas de edición de genes CRISPR/Cas9 para eliminar selectivamente genesonas de regulación negativa que suprimen la respuesta inmunitaria, como PD-1, puede mejorar la supervivencia y la actividad antitumoral de las células CAR T dentro del microambiente tumoral supresor. Este enfoque también se está utilizando para crear células CAR T que carecen de receptores endógenos de células T, lo que reduce la probabilidad de la enfermedad de injerto contra huésped y ofrece el potencial para terapias basadas en CAR universales listas para usar.
También se están desarrollando enfoques innovadores para el diseño de células T con CAR para reducir la posibilidad de efectos secundarios indeseables y mejorar el control temporal de la activación de las células T con CAR in vivo. Se han incorporado varios genes suicidas o interruptores de seguridad diferentes en el diseño de CAR y se están evaluando en ensayos clínicos. Estos incluyen sistemas inducibles de caspasa-9 en los que la administración de agentes farmacológicos puede inducir la apoptosis en las células CAR T.
Finalmente, los CAR biespecíficos, que expresan especificidad por dos antígenos tumorales diferentes, pueden reducir la posibilidad de la toxicidad objetivo y limitar la posibilidad de escape del tumor debido a la regulación negativa del antígeno objetivo, como se ha observado con CD19 en algunos casos.
La culminación de muchos años de investigación ha visto el desarrollo de la primera ola de CAR T -terapias celulares. Es probable que en la próxima década se produzcan avances importantes en el diseño y los procesos de fabricación de células T con CAR, lo que se espera conduzca a una mejor seguridad y resultados clínicos para un mayor número de pacientes con un espectro más amplio de cánceres.
David Harris es director de investigación del sitio Charles River Discovery Research Services en Morrisville, Carolina del Norte, donde se especializa en inmunología, farmacología y descubrimiento preclínico de fármacos para el cáncer.
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